缺陷 (d) DNA 错配修复 (MMR) 是一种生物标志物，可预测实体瘤对 PD-1 阻断免疫疗法产生更好的反应。 dMMR 可由 MMR 基因突变或蛋白质失活引起，可分别通过测序和免疫组织化学检测。为了研究 d​​MMR 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中的作用，通过靶向下一代测序和免疫组织化学对一大批接受治疗的 DLBCL 患者进行了 MMR 基因突变以及 MSH6、MSH2、MLH1 和 PMS2 蛋白的表达评估与标准化学免疫疗法进行比较，并与通过荧光多重免疫组织化学和基因表达谱定量的肿瘤免疫微环境特征相关。结果显示，遗传性 dMMR 在 DLBCL 中并不常见，并且与癌症基因突变增加和有利的免疫微环境显着相关，但与预后影响无关。表型 dMMR 也很少见，并且 MMR 蛋白通常在 DLBCL 中表达。然而，肿瘤内异质性存在，具有表型 dMMR 的 DLBCL 细胞增加与 T 细胞和 PD-1 T 细胞显着增加、T 细胞和 PAX5 细胞之间平均最近邻距离较高、免疫基因特征上调、LE4 和 LE7 生态型及其潜在相关。 Ecotyper 定义的细胞状态，表明增加的 T 细胞可能仅针对具有 dMMR 的肿瘤细胞亚群。仅在 MYC-DLBCL 患者中，高 MSH6/PMS2 表达显示出显着的不良预后影响。这项研究显示了遗传/表型 dMMR 对 DLBCL 的免疫学和预后影响，并提出了一个问题：DLBCL 浸润的 PD-1 T 细胞是否仅靶向肿瘤亚克隆，这与 PD-1 阻断免疫疗法在 DLBCL 中的疗效相关。© 2024作者。经泰勒许可出版

经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 中的霍奇金细胞和里德-斯滕伯格 (HRS) 细胞主动改变免疫肿瘤微环境 (TME)，吸引免疫抑制细胞并表达抑制分子。 TME 中骨髓细胞的高频率与不良预后相关，但更具体和稀有的细胞群缺乏精确的标记。骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 已在 cHL 患者的外周血中被发现，它们似乎与疾病的侵袭性相关。 TNFRSF9 (CD137) 是一种由单核细胞和树突状细胞表达的 T 细胞共刺激因子。它的表达也在 HRS 细胞中得到描述，被认为在减少抗肿瘤反应中发挥作用。在这里，我们对淋巴细胞和 MDSC 亚型进行定性和定量分析，并使用多重免疫荧光和自动多光谱成像确定 cHL 原发性肿瘤中 CD137 细胞的分布。结果与患者的临床特征相关。细胞用特定的免疫检查点标记物组（PD-1、PD-L1、CD137）、肿瘤浸润 T 淋巴细胞（CD3、PD-1）和单核细胞/MDSC（CD68、CD14、CD33、Arg-1）进行染色。 ，CD11b）。这种方法使我们能够识别不同的表型并分析免疫亚群和肿瘤细胞之间的空间相互作用。结果证实了 T、单核细胞和 HRS 细胞表达 CD137。此外，恶性HRS细胞附近CD137、T耗竭细胞和单核MDSC（m-MDSC）的表达与较差的预后相关。我们的研究结果揭示了 TME 介导免疫逃逸的新元素，并确认 CD137 是 cHL 免疫治疗的候选靶点。© 2024 作者。经泰勒许可出版

免疫治疗选择在低级别胶质瘤中并不常见，尽管这种疗法可能对无法手术和侵袭性病例有益。对低级别胶质瘤中的免疫和基质细胞的了解与此类方法高度相关，但仍需要改进。收集了来自 400 个低级别神经胶质瘤和 193 个高级神经胶质瘤的已发表基因表达数据，使用专门为脑肿瘤设计的反卷积方法来量化 10 个微环境细胞群。首先，我们研究了低级别和高级别胶质瘤微环境的一般差异。低级别和高级别肿瘤分别聚集在一起，并且在这些组内表现出总体相似性和明显差异，主要区别是高级别神经胶质瘤中成纤维细胞和T细胞的浸润较高。在分析的实体中，神经节胶质瘤和多形性黄色星形细胞瘤呈现出最高的总体免疫细胞浸润。对低级别胶质瘤的进一步分析呈现出免疫细胞浸润的三种不同的微环境特征，可分为T细胞/树突状/自然杀伤细胞、中性粒细胞/B谱系/自然杀伤细胞和单核细胞/血管/基质细胞-细胞主导的免疫簇。这些簇与肿瘤位置、年龄和组织学诊断相关，但与性别或无进展生存期无关。生存分析表明，可以根据基因表达、临床数据以及两者与支持向量机的组合来预测预后，并揭示了血管标志物的负预后相关性。总的来说，我们的工作表明，低级别和高级别胶质瘤可以通过免疫细胞浸润来表征和区分。低级别胶质瘤聚集成三种不同的免疫肿瘤微环境，这可能会引起即将进行的免疫治疗研究的进一步兴趣。© 2024 作者。经泰勒许可出版

了解炎症性肠病 (IBD) 中肠道炎症和微生物失调的因果关系需要可重复的人类微生物驱动的实验性结肠炎小鼠模型。我们的研究表明，人类粪便微生物移植 (FMT) 的转移效率是一个未被充分认识的来源人类微生物群相关（HMA）小鼠的实验变异性。将人类 IBD 患者粪便微生物群移植到无菌 (GF) 小鼠中，扩增子序列变异 (ASV) 水平转移效率较低，导致 HMA Il-10-/- 中的微生物群组成和结肠炎严重程度在受体与受体之间存在较高差异老鼠。相比之下，小鼠适应的人类 IBD 患者微生物群的小鼠间转移以高效率和低组成变异性进行转移，从而在受体 Il-10-/- 小鼠中产生高度一致和可重复的结肠炎表型。人对小鼠 FMT 的植入随个体移植事件的随机变化比小鼠适应的 FMT 更大。人对小鼠 FMT 导致了宿主炎症环境特异性微生物群组成重组的群体瓶颈。与在未发炎的 WT 宿主中重新组装的不同微生物群相比，发炎的 Il-10-/- 宿主中的小鼠适应重新组装了更具攻击性的微生物群，在连续移植到 Il-10-/- 小鼠中诱导了更严重的结肠炎。 IBD 发病机制模型中，宿主炎症促进侵袭性常驻细菌，进一步驱动因肠道炎症而加剧的生态失调的前馈过程。该模型表明，有效治疗 IBD 需要治疗失调的宿主免疫反应和侵袭性炎症驱动的微生物群。我们认为，我们的小鼠适应人类微生物群模型是一个优化的、可重复的、严格的系统，用于研究人类微生物群驱动的疾病表型，该系统可以推广到其他人类微生物群调节疾病的小鼠模型，包括代谢综合征/肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病和癌症。视频摘要。© 2024。作者。

到 2022 年，世界卫生组织美洲地区 (AMR) 估计有 500 万人患有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染，这是全球肝细胞癌和肝硬化的主要原因。大多数慢性感染是通过母婴传播 (MTCT) 或儿童时期的水平传播获得的，可以通过乙型肝炎疫苗接种来预防，包括出生时注射一剂 (HepB-BD)，然后在婴儿期额外注射 2-3 剂 (HepB3) 。泛美卫生组织 (PAHO) 消除 HBV 感染母婴传播策略旨在通过实现 1) ≥95% 的 HepB 覆盖率，将儿童中的慢性 HBV 感染（通过乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 血清流行率衡量）降低至 ≤0.1% -BD和HepB3； 2) ≥80% 的孕妇接受了 HBsAg 检测，并向暴露于 HBV 的新生儿提供乙型肝炎免疫球蛋白。到2012年，所有51个AMR国家和地区（国家）在全国范围内提供HepB3，到2021年，34个（67%）在全国范围内提供HepB-BD。数学模型估计，在 51 个国家中的 14 个国家（28%）和区域一级，儿童 HBsAg 血清阳性率≤0.1%。 51 个国家中有 3 个国家 (6%) 在 2021 年和 2022 年期间实现了 HepB3 和 HepB-BD 95% 的覆盖率目标。其中两个国家可能达到了消除 HBV 感染母婴传播的标准。然而，到 2022 年，与 2012 年覆盖率数据进行比较的 41 个国家中，有 15 个国家 (37%) 的 HepB3 覆盖率下降了 10 个百分点以上。 HepB3 覆盖率的下降以及 17 个国家的常规免疫接种计划中没有 HepB-BD，威胁到 PAHO 在消除 HBV 感染母婴传播方面取得的进展。需要努力引入 HepB-BD 并保持较高的 HepB3 和 HepB-BD 覆盖率。

乙型肝炎和丙型肝炎是肝硬化和肝癌的主要原因，到 2022 年，它们会导致全球 130 万人死亡。乙型肝炎可以通过疫苗接种来预防，丙型肝炎可以通过直接作用的抗病毒药物治愈。 2015年，位于欧洲和亚洲交汇处的格鲁吉亚与CDC和其他合作伙伴合作，启动了丙型肝炎消除计划，以降低慢性丙型肝炎的患病率；当时，患病率为 5.4%，是全球平均水平 1.0% 的五倍多。 2016年，世界卫生大会批准了到2030年消除病毒性肝炎这一公共卫生问题的目标。到2024年，89%的格鲁吉亚成年人接受了丙型肝炎筛查，83%的当前患有慢性丙型肝炎病毒感染的人接受了丙型肝炎筛查已得到诊断，86% 的丙型肝炎确诊患者已开始治疗。 2015年至2023年，婴儿乙型肝炎出生剂量和3剂乙型肝炎疫苗接种率多数年份超过90%。 2021年，5-17岁儿童青少年乙型肝炎表面抗原患病率为0.03%，成人乙型肝炎表面抗原患病率为2.7%。格鲁吉亚在消除乙型肝炎和丙型肝炎方面取得了实质性进展。利用消除丙型肝炎计划的经验教训，扩大成人乙型肝炎的筛查和治疗范围将进一步防止格鲁吉亚与病毒性肝炎相关的发病率和死亡率的上升，并将加速到 2030 年消除乙型肝炎和丙型肝炎的进程。

国家人口动态统计系统的特定年份的最终年度死亡率数据通常在日历年结束后 11 个月发布。临时数据基于初步死亡证明数据，可在最终数据发布之前提供死亡人数的早期估计。 2023年，美国死亡人数暂定为3,090,582人。每10万人年龄调整死亡率，男性为884.2，女性为632.8；总体比率为 750.4，比 2022 年（798.8）下降 6.1%。所有年龄段的总体比率均有所下降。 2023 年，非西班牙裔多种族总体年龄调整死亡率最低 (352.1)，非西班牙裔黑人或非裔美国人最高 (924.3)。死亡的主要原因是心脏病、癌症和意外伤害。 COVID-19 死亡人数 (76,446) 比 2022 年 (245,614) 减少了 68.9%。临时死亡估计提供了有关死亡率趋势变化的早期信号。及时且可操作的数据可以指导针对死亡率较高人群的公共卫生政策和干预措施。

下腔静脉 (IVC) 滤器放置与重要的长期并发症相关。过滤器相关并发症的预测模型可能有助于指导临床决策，但仍然有限。我们开发了机器学习 (ML) 算法，可使用术前数据预测 1 年 IVC 过滤器并发症。血管质量倡议 (VQI) 数据库用于识别 2013 年至 2024 年间接受 IVC 过滤器放置的患者。当放置过滤器时，我们从住院指数中识别出 77 个术前人口统计/临床特征。主要结局是 1 年滤器相关并发症（滤器血栓形成、迁移、成角、骨折、栓塞或碎裂、静脉穿孔、新的腔静脉或髂静脉血栓、新的肺栓塞、通路部位血栓或回收失败的综合结果） 。数据分为训练集（70%）和测试集（30%）。使用具有 10 倍交叉验证的术前特征（极端梯度提升 [XGBoost]、随机森林、朴素贝叶斯分类器、支持向量机、人工神经网络和逻辑回归）训练了 6 个 ML 模型。主要模型评估指标是受试者工作特征曲线下面积 (AUROC)。使用校准图和 Brier 评分评估模型的稳健性。根据年龄、性别、种族、民族、农村地区、面积剥夺指数中位数、过滤器的计划持续时间、过滤器的着陆位置以及先前是否放置 IVC 过滤器，对各个亚组的表现进行评估。总体而言，14,476 名患者接受了 IVC 过滤器放置，584 名患者接受了 IVC 过滤器放置。 (4.0%) 经历了 1 年的过滤器相关并发症。具有主要结局的患者较年轻（59.3 [SD 16.7] vs. 63.8 [SD 16.0] 岁，p < 0.001），并且更有可能存在血栓形成危险因素，包括血栓形成倾向、既往静脉血栓栓塞 (VTE) 和 VTE 家族史。最佳预测模型是 XGBoost，其 AUROC (95% CI) 为 0.93 (0.92-0.94)。相比之下，逻辑回归的 AUROC (95% CI) 为 0.63 (0.61-0.65)。校准图显示预测/观察到的事件概率之间具有良好的一致性，Brier 得分为 0.07。 1 年过滤器相关并发症的前 10 个预测因素是 1) 血栓形成倾向，2) 既往 VTE，3) 抗磷脂抗体，4) 因子 V Leiden 突变，5) VTE 家族史，6) IVC 过滤器的计划持续时间（临时） )，7) 无法维持抗凝治疗，8) 恶性肿瘤，9) 近期/活动性出血，以及 10) 年龄。所有亚组的模型性能均保持稳健。我们开发的 ML 模型可以准确预测 1 年 IVC 滤器并发症，其性能优于逻辑回归。这些算法在指导患者选择滤器放置、咨询、围手术期管理和随访方面具有重要的实用价值，以减轻滤器相关并发症并改善结果。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

艾滋病毒感染者患肛门癌的风险比一般人群高得多。我们的目的是确定与 HIV 感染者患肛门癌相关的危险因素，以实施更有效、更有针对性的筛查策略。我们于 1998 年 1 月 1 日在加泰罗尼亚和西班牙巴利阿里群岛的 16 家医院进行了一项多中心回顾性队列研究，以及 2022 年 12 月 31 日。PISCIS 队列中年龄 16 岁及以上、经活检证实患有肛门或肛管鳞状细胞癌的初治 HIV 感染者有资格纳入。从每个医院登记处检索数据，并在 PISCIS 队列和健康研究与创新计划公共数据分析中进行集中验证。主要结局是组织学证实的肛门癌的发病率（IR）。我们使用泊松回归来检查以下危险因素与肛门癌发病率之间的关联：年龄、HIV 传播方式、最低 CD4 细胞计数和 HIV 诊断时间段。在 14 238 名 HIV 感染者中，107 (0·8 %) 发展为肛门癌，总体 IR 为每 100 000 人年 72·5 例 (95% CI 59·4-87·6)，中位随访时间为 9·5 年 (IQR 4·4-15) ·7).这些肛门癌患者中，死亡37例（34·6%），其中24例（64·9%）死亡与肛门癌相关。在历史最低 CD4 计数低于 200 个细胞/μL 的 HIV 感染者中，发病率最高（IR 105·0 人年，95% CI 82·0-132·5），在细胞计数超过 350 个的 HIV 感染者中发病率最低每μL（2·9 人年，0·1-16·0）。在男男性行为者 (MSM) 中，CD4 计数低于 200 个细胞/μL 的人中，IR 为 211·5 人年 (95% CI 151·1-211·7)，37·6 人每μL细胞计数为200-350个的人为-年（16·2-74·1），细胞计数超过350个的人为4·8人年（0·1-26·9）每微升。在 30 岁以下的 HIV 感染者中，没有与男性发生性关系的女性或男性中没有肛门癌病例，MSM 中没有 1 例最低 CD4 计数超过 350 个细胞/μL (IR 4·8人年，95% CI 0·1-26·9)。在多变量分析中，与 CD4 计数低于 200 个细胞/μL 的 HIV 感染者相比，最低 CD4 计数超过 350 个细胞/μL 的 HIV 感染者患肛门癌的风险最低（调整后的 IR 比率 0·03， 95% CI 0·00-0·25；p=0·0010) 或 200-350 个细胞/μL (0·30、0·17-0·55；p<0·0001)。与 30 岁以下的 HIV 感染者相比，60 岁及以上的 HIV 感染者的调整后 IR 比率为 27·6（3·7-206·9；p=0·0010），而 45-59 岁的 HIV 感染者的调整后 IR 比率为 27·6（3·7-206·9；p=0·0010） 21·6 年（3·0-156·4；p=0·0020）。与 2015 年之后诊断的个体相比，1998 年之前诊断出 HIV 的调整后 IR 比率为 33·0 (7·9-137·5；p<0·0001)。最低 CD4 计数阈值低于 350 个细胞/μL，特别是每μL 少于 200 个细胞，有可能识别出罹患肛门癌风险较高的 HIV 感染者。使用这种替代标记优先筛查高风险个体的定制筛查策略可以最大限度地利用可用资源。在更新筛查建议之前，需要使用其他队列对这些数据进行外部验证。加泰罗尼亚卫生部，加泰罗尼亚自治区。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利，包括文本和数据挖掘、人工智能培训和类似技术的权利。

CAR-T细胞免疫疗法的发展显着提高了治疗多发性骨髓瘤的疗效。目前，包括 BCMA、CS1、CD38、FcRH5 和 GPRC5D 在内的多种靶点正在研究中。尽管取得了这些重大进展，但抗原逃逸、CAR-T 细胞持久性有限以及肿瘤微环境的复杂性等挑战仍然存在，导致治疗后复发。我们报告了一名复发性难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者的病例）经过多轮放疗和化疗后，下肢肌肉中出现了明显的髓外浆细胞瘤。患者接受了针对BCMA和CS1的CAR-T细胞免疫治疗；然而，尽管接受了治疗，肿瘤仍在进展。随后进行了髓外浆细胞瘤的手术切除。通过将肿瘤组织与邻近组织进行比较，发现肿瘤组织中 MYBL2 表达增加，这可能是双靶向 CAR-T 细胞治疗后髓外复发缺乏改善的原因。 在复发难治性多发性骨髓瘤患者中对于接受多周期化疗和放疗的患者，针对 BCMA 和 CS1 的双靶向 CAR-T 细胞治疗未能有效控制髓外复发。多发性骨髓瘤中 MYBL2 表达升高与预后较差相关。版权所有 © 2024 Shi、Wu、Yao、Du 和 Du。