尽管癌症免疫学的最新进展已导致多种免疫疗法获得批准，但在解决难以治疗的癌症方面却观察到进展甚微。在这种背景下，治疗性寡核苷酸，包括干扰RNA、反义寡核苷酸、适体和脱氧核糖核酸酶，由于与传统化疗药物相比能够调节基因表达和蛋白质功能，且毒性较低，因此在癌症治疗方法中发挥着核心作用。然而，裸露寡核苷酸的系统施用面临着许多细胞外和细胞内的挑战，这些挑战可以通过使用有效的递送系统来克服。因此，病毒和非病毒载体可以提高寡核苷酸稳定性和细胞内摄取，增强肿瘤积累，并增加内体逃逸的可能性，同时最大限度地减少其他不利影响。因此，为了更深入地了解各种寡核苷酸的基本作用机制以及裸寡核苷酸给药带来的挑战，本文全面回顾了寡核苷酸递送系统的最新进展，并概述了已完成和正在进行的癌症临床试验，这些试验可以塑造未来肿瘤治疗。© 2024 作者。

空间粒子辐射是太空飞行中的主要环境因素，已知它会导致身体损伤，甚至引发癌症，但分子病因尚不清楚。为了研究这些原因，我们开发了一种系统生物学方法，重点关注从 BEAS-2B 人类单次高剂量 (SE) 和多次低剂量 (ME) α 粒子辐射暴露获得的转录组学谱的共表达网络分析支气管上皮细胞。首先，基于全局网络和核心模块的差异网络和通路分析表明，ME组中的基因对于细胞外基质（ECM）-受体相互作用通路具有更高的富集度。然后通过网络参数和肺腺癌样本的表达研究，筛选出胶原蛋白基因COL1A1作为ME组的重要基因。通过体外实验分析和体内免疫组织化学染色，发现 COL1A1 促进 BEAS-2B 细胞肿瘤特征的出现。这些结果表明，ME组细胞的恶变程度大于SE组，这可能是由ECM受体通路失调引起的。© 2024 The Author(s).

基于重组腺相关病毒（rAAV）的病毒载体已成为中枢神经系统（CNS）中使用最广泛的治疗性基因递送系统。尽管在神经学应用中具有临床安全性和有效性，但采用当前一代载体的障碍在于其效率有限，导致中枢神经系统靶细胞的转导有限。为了解决这一限制，研究人员通过生物工程设计了适合用途的 AAV，具有改进的中枢神经系统趋向性和组织穿透力。虽然这些新型 AAV 的临床前评估主要在动物模型中进行，但人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的类器官为在人类环境中对新型 AAV 变体进行功能评估提供了独特的机会。在这项研究中，我们对大量野生型和生物工程 AAV 衣壳在 hiPSC 衍生的脑类器官中的转导效率进行了全面、公正的评估。我们证明，在类器官中观察到的有效 AAV 转导在脑脊液 (CSF) 输送后在小鼠和非人灵长类动物模型中得到了体内重现。总之，我们的研究展示了使用大脑类器官系统来预筛选新型 AAV 载体。此外，我们还报告了新型 AAV 变体的数据，这些变体在体内临床前模型中通过 CSF 传递时表现出更高的 CNS 转导效率。© 2024 作者。

结直肠癌仍然是癌症相关死亡的第二大原因，因此需要能够预测患者对治疗的抵抗力并估计其预后的生物标志物。我们设计了一组 558 个基因，其中包含与 5-氟尿嘧啶耐药性相关的药物基因组学记录、对其他常用药物敏感性重要的基因、主要致癌驱动因素和可操作基因。我们对来自肿瘤和匹配的患者血液样本的 DNA 进行了靶向富集测序，并将结果与​​通过全身辅助化疗分层的患者预后进行了比较。每个肿瘤样本检测到的变异中位数为 18.5 个，其中 4 个被归类为具有高预测功能性效果和14.5中等效果。 APC、TP53 和 KRAS 是最常见的突变基因（分别占突变样本的 64%、59% 和 42%），其次是 FAT4（23%）、FBXW7 和 PIK3CA（均为 16%）。晚期 III 期患者比 I 期或 II 期患者更常见 APC、TP53 或 KRAS 突变。 KRAS 突变计数随年级呈增加趋势 (G1 < G2 < G3)。 APC 移码突变或 KRAS 12D 变异携带者对辅助治疗的反应较差，但这些致癌驱动因素均不具有预后价值。 ABCA13、ANK2、COL7A1、NAV3 或 UNC80 基因中任何一个体细胞突变的携带与所有患者的总生存期 (OS) 较差具有预后相关性。相比之下，对于未经治疗的患者，FLG、GLI3 或 UNC80 的突变具有相同的预后，而对于接受辅助治疗的患者，COL6A3、LRP1B、NAV3、RYR1、RYR3、TCHH 或 TENM4 的突变则具有相同的预后。第一个关联经过外部验证。在所有具有高或中度预测功能影响（每位患者中位数为 326）、> 5% 频率和基于 3 年 RFS 的阳性曼哈顿图的所有种系变异中，NFACS 中的 rs72753407、ERBB4 中的 rs34621071 和 RIF1 中的 rs2444274 与 RFS 显着相关、OS 或两者。本研究确定了几个对结直肠癌具有预后潜力的假定体细胞和种系遗传事件，应进行功能表征。© 2024。作者。

用于治疗干预的人类细胞基因组工程方法继续以惊人的速度发展。嵌合抗原受体工程化 T 淋巴细胞开创了这些疗法的先河，最初是使用经典基因治疗载体将嵌合抗原受体转基因插入 T 细胞基因组。广泛使用基于成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR) 的技术来编辑内源基因，现已打开了精准医学新时代的大门。为了增加复杂性，许多正在开发的工程细胞疗法将基因疗法与基因组编辑相结合，以引入新的生物功能并增强治疗效果。在此，我们回顾了基因编辑细胞产品的科学、转化和监管监督的现状。©2024 美国癌症研究协会。

手术切除是三阴性乳腺癌（TNBC）患者的主要治疗选择，但术后局部和转移复发率较高。尽管嵌合抗原受体工程自然杀伤（CAR-NK）细胞疗法可以特异性识别和根除肿瘤细胞，但其对TNBC的治疗效力受到不利的肿瘤微环境的显着抑制，这限制了CAR-NK的浸润、存活和效应功能肿瘤块内的细胞。在此，HER1过表达TNBC靶向CAR-NK（HER1-CAR-NK）细胞采用过氧化氢酶进行基因工程改造，通过过氧化氢的催化分解，赋予它们对TNBC肿瘤内高水平氧化应激和缺氧的耐受性，是肿瘤内主要的活性氧，转化为O2。我们将这些细胞称为 HER1-CAR-CAT-NK 细胞。在使用可注射藻酸盐水凝胶进行瘤内固定后，HER1-CAR-CAT-NK 细胞能够持续减弱肿瘤缺氧，并在 TNBC 肿瘤内表现出显着增强的持久性和效应功能。因此，局部HER1-CAR-CAT-NK细胞疗法不仅抑制了局部原发性残留肿瘤的生长，而且还引发了全身抗肿瘤活性，抑制远处肿瘤的生长。这项研究强调，用过氧化氢酶对 HER1-CAR-NK 细胞进行基因工程是抑制 TNBC 肿瘤术后局部和远处复发的一种有前景的策略。

MHC I 类相关分子 MR1 普遍表达，在哺乳动物中高度保守，并在肿瘤细胞中呈递细菌和内源性抗原。这些特征表明，仅限于 MR1 的肿瘤特异性 T 细胞可能代表新型癌症定向 T 细胞免疫疗法的理想候选者。细胞表面 MR1 蛋白的极低表达是一个潜在的挑战，限制了 MR1 导向的免疫疗法的可能使用。为了克服这一挑战，重要的是增加对调节 MR1 表达的机制的了解，因为目前对此知之甚少。这项研究确定 ERK1/2 是 MR1 基因和蛋白质表达的负调节因子。抑制肿瘤细胞中的 ERK1/2 或用针对突变 BRAF 的特异性药物治疗 BRAF 突变肿瘤细胞会增加 MR1 蛋白的表达以及肿瘤反应性 T 细胞和 MR1 限制性 T 细胞的识别。 MR1 的 ERK1/2 抑制是由 ELF1 转录因子介导的，这是 MR1 基因表达所必需的。 ERK1/2抑制作用也发生在不同组织来源的癌细胞系、对抑制突变BRAF的药物产生耐药性的癌细胞系以及原代癌细胞中，使它们成为特定T细胞的潜在靶标。与肿瘤细胞相比，ERK1/2 抑制后对健康细胞的识别非常差或不存在。这些发现提出了一种增加肿瘤细胞中 MR1 蛋白表达以及随后激活 MR1 限制性 T 细胞的药物方法，并且它们具有潜在的治疗意义。

癌症利用不同的机制来逃避 T 细胞免疫监视，包括检查点配体的过度表达、免疫抑制分子的分泌和异常糖基化。在此，我们报道IFNγ是一种在肿瘤微环境中分泌的有效免疫调节剂，可以在源自各种组织学的癌细胞系中诱导α2,6高度唾液酸化。然后，我们关注 Siglec-9（唾液酸部分的受体），并证明 Siglec-9 T 细胞群表现出效应功能降低。我们推测原代人 T 细胞中的 Siglec-9 可以充当检查点分子，并证明使用 CRISPR/Cas9 系统敲除 Siglec-9 可以增强原代人 T 细胞的功能。最后，我们的目标是利用肿瘤高唾液酸化来增强癌症特异性 T 细胞活性。因此，我们设计了几种基于 Siglec-9 的嵌合开关受体 (CSR)，其中包括源自共刺激分子 (CD28/41BB) 的细胞内部分和不同的铰链区。在抗原特异性背景下，用 Siglec-9 CSR 转导的 T 细胞表现出细胞因子分泌增加和激活标记物上调。此外，配备特定 Siglec-9 CSR 的 T 细胞在人类肿瘤异种移植模型中介导强大的抗肿瘤活性。总体而言，这项工作揭示了唾液酸化残基介导的肿瘤逃避机制，并举例说明了一种改进基于工程 T 细胞的癌症治疗的方法。

肿瘤相关的免疫抑制通过包括异常糖基化在内的多种抑制机制阻碍了 T 细胞治疗癌症的成功。在本期中，Eisenberg 及其同事表明，IFNγ 会诱导癌细胞过度唾液酸化，并通过与免疫细胞上的抑制分子 Siglec-9 结合而充当“检查点”。嵌合的 Siglec-9“开关”受体将抑制信号转换为刺激信号，从而恢复肿瘤组织中的 T 细胞反应，这对于癌症中过继细胞疗法的使用具有多重意义。请参阅 Eisenberg 等人的相关文章，第 17 页。 XX (3).©2024 美国癌症研究协会。

肿瘤微环境 (TME) 内的免疫成分在癌症转移和对治疗反应的倾向中发挥着核心作用。先前的研究表明，转移性 TME 受到免疫抑制。然而，患者体内多个转移部位的可及性有限，使得在多器官转移的情况下评估免疫 TME 变得困难。我们利用快速死后组织收集方案来评估乳腺癌转移的多个部位和配对的无肿瘤组织中的免疫组成。发现转移瘤与相同器官类型的配对无肿瘤组织具有相当的免疫细胞密度和组成。相比之下，不同器官类型的转移组织和无肿瘤组织中的免疫细胞密度存在显着差异，肺部免疫浸润始终大于肝脏。这些免疫分析结果在流式细胞术和基于多重免疫荧光的空间分析之间是一致的。此外，我们发现粒细胞是肺和肝转移中主要的肿瘤浸润免疫细胞，并且这些粒细胞构成了许多组织部位中表达 PD-L1 的细胞的大部分。我们还发现了肺和肝转移中免疫抑制的不同潜在机制，肺中 PD-L1 抗原呈递细胞的表达增加，肝脏中激活的调节性 T 细胞和 HLA-DRlow 单核细胞的数量更高。这些结果共同表明，转移的免疫环境是由器官类型决定的，并且免疫治疗策略可能受益于针对免疫 TME 的组织特异性特征的独特定制。