肿瘤类器官

研究动态

Articles below are published ahead of final publication in an issue. Please cite articles in the following format: authors, (year), title, journal, DOI.

查看全部

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Cancer Immunology Research

TianyiLiu,DanJin,Son...

Machine Learning-Directed Conversion of Glioblastoma Cells to Dendritic Cell-like Antigen-Presenting Cells as Cancer Immunotherapy.

Cancer Immunology Research

由于血脑屏障和 GBM 的免疫抑制或“冷”肿瘤微环境 (TME)，免疫疗法对胶质母细胞瘤 (GBM) 的疗效有限，该微环境以免疫抑制细胞为主，细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和树突状细胞被耗尽细胞（DC）。在这里，我们报告了一种机器学习精确方法的开发和应用，该方法用于识别细胞命运决定因素（CFD），该方法将 GBM 特异性重编程为具有 DC 样功能的诱导抗原呈递细胞（iDC-APC）。在小鼠 GBM 模型中，iDC-APC 获得了与天然 DC 类似的形态、调控基因表达谱和功能。这些获得的功能包括吞噬作用、内源抗原的直接呈递和外源抗原的交叉呈递。后者赋予 iDC-APC 启动幼稚 CD8 CTL 的能力，这是对抗肿瘤免疫至关重要的标志性 DC 功能。肿瘤内 iDC-APC 仅在免疫功能正常的动物中减少肿瘤生长并提高生存率，这与 TME 中 CD4 T 细胞的广泛浸润和激活的 CD8 CTL 相一致。重新激活的 TME 与肿瘤内可溶性 PD-1 诱饵免疫疗法和基于 DC 的 GBM 疫苗协同作用，导致肿瘤特异性 CD8 CTL 强力杀死高度耐药的 GBM 细胞，并显着延长生存期。最后，我们定义了一种独特的 CFD 组合，专门用于神经胶质瘤干细胞样细胞 (GSC) 和非 GSC GBM 细胞的人 GBM 到 iDC-APC 的转换，证实了计算指导的肿瘤特异性转换免疫疗法的临床实用性GBM 和潜在的其他实体瘤。

Cancer Immunology Research

ShibingWang,XueYang,...

An engineered self-biomineralized oncolytic adenovirus induces effective antitumor immunity and synergizes with immune checkpoint blockade.

Cancer Immunology Research

溶瘤腺病毒（oADV）是有前途的癌症治疗药物。然而，体内肝隔离和宿主针对药物的免疫反应限制了 oADV 的治疗潜力。在此，我们提出了一种组合的、合理的设计方法，通过自我生物矿化来提高 oADV 感染效率、免疫原性和治疗效果。我们利用反向遗传学将仿生核肽 W6p 整合到 oADV 的衣壳中，从而在生理条件下在 oADV 表面生物诱导磷酸钙矿化，从而形成矿物质外部。这种自我生物矿化、修饰的 oADV (oADV-W6-CaP) 增强了柯萨奇和腺病毒受体 (CAR) 阴性癌细胞的感染效率和治疗效果，同时保护它们免受预先存在的中和抗体的中和。在皮下小鼠肿瘤模型中，全身注射 oADV-W6-CaP 显示出抗肿瘤效果的改善，这与 T 细胞浸润和 CD8 T 细胞激活的增加有关。此外，oADV-W6-CaP引发的抗癌免疫反应依赖于CD8 T细胞，CD8 T细胞介导针对同一肿瘤的长期免疫记忆和全身抗肿瘤免疫。最后，添加 PD-1 或 CD47 抑制增强了 oADV-W6-CaP 的抗癌作用，并提高了荷瘤动物的肿瘤完全清除率。自我生物矿化的oADV将抑制性肿瘤微环境从“冷”状态转变为“热”状态，并与免疫检查点阻断协同发挥出色的杀肿瘤作用，展示了癌症免疫治疗的广阔潜力。

Cancer Immunology Research

XiaonanXiang,KaiWang...

Blocking CX3CR1+ Tumor-associated Macrophages Enhances the Efficacy of Anti-PD-1 Therapy in Hepatocellular Carcinoma.

Cancer Immunology Research

免疫检查点抑制剂（ICI）在治疗肝细胞癌（HCC）中的功效仍然有限，这突出表明需要进一步研究其潜在机制。越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME）内的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与免疫逃避和治疗抵抗有关。本研究旨在探讨 TAM 在 HCC TME 中的贡献。我们的研究结果揭示了 CX3C 基序趋化因子受体 1 (CX3CR1) 阳性 TAM 在通过白细胞介素 27 (IL-27) 分泌诱导 T 细胞耗竭方面发挥着关键作用，为了解抗 PD-1 疗效欠佳的机制提供了宝贵的见解HCC 的治疗。此外，我们发现免疫攻击肿瘤细胞释放的前列腺素 E2 (PGE2) 是 CX3CR1 TAM 表型转变的关键调节因子。为了增强当前抗 PD-1 疗法的治疗反应，我们提出了一种创新的治疗策略，除了抗 PD-1 疗法外，还结合了靶向 CX3CR1 TAM。总之，我们的研究有助于理解 TAM 在癌症免疫治疗中的作用，并强调了对 HCC 治疗的潜在临床意义。靶向 CX3CR1 TAM 与抗 PD-1 疗法的结合有望增强 HCC 患者免疫治疗干预的疗效。

Cancer Immunology Research

LucyBVanKleunen,Mans...

The spatial structure of the tumor immune microenvironment can explain and predict patient response in high-grade serous carcinoma.

Cancer Immunology Research

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，过去三十年的治疗选择和死亡率基本上没有改变。最近的研究表明，肿瘤免疫微环境（TIME）的组成会影响患者的治疗结果。为了提高对 TIME 的空间理解，我们对 83 个人类高级浆液性癌肿瘤样本进行了多重离子束成像，识别出 23 种细胞类型的约 160,000 个细胞。对于其中 77 个符合纳入标准的样本，我们生成了基于细胞类型比例的组成特征、基于细胞类型之间距离的空间特征以及代表细胞相互作用和细胞聚类模式的空间网络特征，并将其与传统的临床和免疫组织化学变量联系起来以及患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）结果。在这些特征中，我们发现了几个显着的单变量相关性，包括 B 细胞与 M1 巨噬细胞的接触（OS 风险比 HR=0.696，p=0.011，PFS HR=0.734，p=0.039）。然后，我们使用高维随机森林模型来评估 OS 和 PFS 结果的样本外预测性能，并得出每个特征的相对特征重要性得分。用于预测低或高 PFS 的顶级模型使用时间组成和空间特征，并实现了 0.71 的平均 AUC（接受者操作特征曲线下面积）得分。结果证明了空间结构对于理解 TIME 如何影响治疗结果的重要性。此外，本研究为卵巢癌研究中时间的空间分析提供了一个通用的路线图。

Cancer Immunology Research

AyushPant,AanchalJai...

The CCR6-CCL20 axis promotes regulatory T cell glycolysis and immunosuppression in tumors.

Cancer Immunology Research

调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤微环境中发挥着重要作用。然而，人们对其免疫抑制作用背后的机制知之甚少。我们发现肿瘤浸润性 Tregs 中的 CCR6-CCL20 活性与更大的糖酵解活性相关，Ccr6 的消除减少了糖酵解和乳酸的产生，同时增加了代偿性谷氨酰胺代谢。由于激活诱导的糖酵解减少，Ccr6-/- Tregs 中对 CD8 T 细胞的免疫抑制活性被消除。此外，与野生型小鼠相比，Ccr6-/- 小鼠在多种肿瘤模型中表现出更好的存活率，并且 Treg 和 CD8 T 细胞耗竭消除了这种改善。此外，Ccr6消融进一步提高了临床前神经胶质瘤模型中抗PD-1治疗的疗效。后续用 siRNA 敲低 Ccl20 也证明抗肿瘤功效有所改善。我们的结果揭示了 CCR6 作为 Treg 诱导的免疫抑制的标记物和调节剂，并确定了针对 Treg 免疫抑制活性的代谢决定因素的方法。

Cancer Immunology Research

YueWang,MengyingHu,O...

Tumor-Associated Antigen Burden Correlates with Immune Checkpoint Blockade Benefit in Tumors with Low Levels of T-cell Exhaustion.

Cancer Immunology Research

肿瘤相关抗原（TAA）是癌症疫苗的重要靶点。然而，基于 TAA 的疫苗尚未在临床试验中充分发挥其潜力。相比之下，免疫检查点阻断（ICB）已成为一种有效的疗法，可在选定的癌症患者中产生持久的反应。迄今为止，TAAs 和 ICB 益处之间几乎没有普遍关联的报道，大多数研究都集中在癌症中突变率最高的黑色素瘤上。在本研究中，我们基于已知和推定的 TAA 开发了 TAA 负担 (TAB) 算法，并研究了 TAB 与 ICB 福利的关联。对接受抗 PD-L1 治疗的 IMVigor210 尿路上皮癌患者队列的分析表明，高肿瘤突变负荷 (TMB) 削弱了 TAB 与 ICB 益处的关联。此外，TAB 与 ICB 在以免疫细胞 PD-L1 染色阴性为特征的肿瘤中的疗效相关，而免疫细胞上高水平的 PD-L1 染色与 T 细胞耗竭有关。独立临床数据集的验证（包括使用抗 PD1/PD-L1 药物治疗的尿路上皮癌队列和针对头颈癌的新辅助抗 PD1 试验）证实了 TAB 与 ICB 在低 T 细胞耗竭肿瘤中的获益相关的发现。泛癌分析显示，在大多数癌症实体中，T 细胞耗竭较高的肿瘤表现出较低的 TAB 水平，这意味着在已建立抗肿瘤免疫的肿瘤中可能对 TAA 进行免疫编辑。我们的研究挑战了 TAA 与 ICB 反应之间缺乏关联的普遍观念。它还强调了未来研究 TAA 的免疫原性和基于 TAA 的疫苗策略在 T 细胞耗竭水平较低的肿瘤中的必要性。

Aging and Disease

MaikeChen,HuiliLi,Ba...

The Roles of T cells in Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Arthritis.

Aging and Disease

免疫检查点抑制剂（ICI）疗法是一种新型抗肿瘤策略，通过激活免疫系统、抑制肿瘤免疫逃逸来特异性消灭肿瘤。然而，ICI 治疗可能会导致显着的负面结果，称为免疫相关不良事件 (irAE)。 ICI 诱导的关节炎，也称为 ICI 关节炎，是 irAE 的主要形式。本综述的目的是强调 T 细胞在 ICI 关节炎进展中的关键功能。在不同信号分子的影响下，T细胞在关节滑膜内大量聚集，释放炎症物质和酶，损害健康组织，最终引起ICI关节炎。此外，考虑到T细胞在引发ICI关节炎中的功能，本综述提出了几种预防ICI关节炎的治疗方法，包括抑制关节滑膜囊T细胞的过度刺激、提高ICI药物的精准度以及将ICI药物专门针对肿瘤组织而不是关节。总的来说，T 淋巴细胞在 ICI 关节炎的发病过程中发挥着至关重要的作用，这为通过特异性靶向受影响关节内的 T 细胞来治疗 ICI 关节炎提供了充满希望的前景。

Science Signaling

HolliCarden,Katherin...

Kv1.3-induced hyperpolarization is required for efficient Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus lytic replication.

Science Signaling

卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是一种致癌性疱疹病毒，与卡波西肉瘤的发展直接相关。 KSHV 在 B 细胞中建立潜伏感染，可以重新激活该细胞以启动裂解复制，产生感染性病毒颗粒。使用药理学和遗传沉默方法，我们发现 B 细胞中的电压门控 K 通道 Kv1.3 增强了 KSHV 裂解性复制。 KSHV 复制和转录激活剂 (RTA) 蛋白增加了 Kv1.3 的丰度，并导致 K 通道活性增强和 B 细胞膜超极化。增强的 Kv1.3 活性促进细胞内 Ca2+ 内流，导致 Ca2+ 驱动的 KSHV RTA 和活化 T 细胞核因子 (NFAT) 蛋白的核定位，随后增加 NFAT1 靶基因的表达。 Kv1.3 阻断剂或沉默可抑制 KSHV 裂解性复制和感染性病毒颗粒的产生。这些发现强调 Kv1.3 作为可药物宿主因子，是 KSHV 裂解复制成功完成的关键。

Science Signaling

LakshmiBalagopalan,T...

Generation of antitumor chimeric antigen receptors incorporating T cell signaling motifs.

Science Signaling

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞已成功用于治疗各种血癌，但副作用限制了其潜力。在这里，我们开发了嵌合接头蛋白 (CAP) 和 CAR 酪氨酸激酶 (CAR-TK)，其中细胞内 z T 细胞受体 (TCR z) 链被细胞内蛋白结构域取代，以刺激 TCR z 链下游的信号传导。 CAP 包含适配器结构域和 ZAP70 的激酶结构域，而 CAR-TK 仅包含 ZAP70 结构域。我们假设 CAP 和 CAR-TK 比 CAR 更有效，因为它们会绕过定义 TCR 信号阈值的步骤和上游分子的抑制调节。 CAP 的作用太强，并且在体外表现出强效信号传导。相比之下，与传统的 CD19-28 z-CAR-T 细胞相比，CAR-TK 在患有白血病的 NSG 小鼠中表现出较高的抗肿瘤功效，并显着增强了长期肿瘤清除率。 CAR-TK 以独立于激酶 Lck 的方式被激活，与 28 z-CAR 相比，显示出更慢的磷酸化动力学和更长的信号传导。 Lck 抑制减轻了 CAR-TK 细胞的耗竭并改善了长期功能。因此，可以利用 CAR-TK 的独特信号传导特性来提高经工程改造以表达抗肿瘤嵌合受体的 T 细胞的体内功效。

Science Signaling

LeslieKFerrarelli

Sleep to fight tumors.

Science Signaling

睡眠不足会破坏细胞脂质代谢的日常节律，从而促进肿瘤生长。