单核苷酸变异 (SNV) 可以对各种细胞功能产生重大且极其可变的影响，这使得准确预测其后果具有挑战性，尽管这一点至关重要，尤其是在肿瘤学等临床环境中。用于评估这些影响的基于实验室的实验方法非常耗时且通常不切实际，这凸显了计算机工具对于变量影响预测的重要性。然而，目前可用的基准数据库中乳腺癌错义变异工具的性能指标尚未得到彻底研究，在准确预测致病性方面造成了知识差距。在本研究中，基准数据集 ClinVar 和 HGMD 用于评估 21 种人工智能 (AI) 衍生的计算机工具。乳腺癌基因中的错义变异是从 ClinVar 和 HGMD professional v2023.1 中提取的。 HGMD 数据集仅关注致病性变异，为了确保平衡，ClinVar 数据库中包含了相同基因的良性变异。有趣的是，我们对这两个数据集的分析揭示了具有不同外显率水平的基因变异，例如低外显率水平、中外显率水平和高外显率水平，这增强了特定疾病工具的价值。 ClinVar 数据集上表现最好的工具是 MutPred (Accuracy = 0.73)、Meta-RNN (Accuracy = 0.72)、ClinPred (Accuracy = 0.71)、Meta-SVM、REVEL 和 Fathmm-XF (Accuracy = 0.70)。在 HGMD 数据集上，它们是 ClinPred (Accuracy = 0.72)、MetaRNN (Accuracy = 0.71)、CADD (Accuracy = 0.69)、Fathmm-MKL (Accuracy = 0.68) 和 Fathmm-XF (Accuracy = 0.67)。这些发现为临床医生和研究人员选择、改进和开发有效的乳腺癌致病性预测计算机工具提供了宝贵的见解。弥合这一知识差距有助于推进精准医学并增强乳腺癌患者的诊断和治疗方法，并对其他疾病具有潜在影响。© 2024。作者。

细胞外腺苷广泛参与调节肿瘤微环境。鉴于腺苷靶向治疗试验的结果令人失望，可能需要根据个体患者的微环境状态进行个性化治疗。在这里，我们介绍了使用公开的黑色素瘤数据集使用非负矩阵分数识别患者亚型的腺苷信号评分（ADO-score）模型，该模型旨在分析腺苷信号相关基因并构建预测预后的模型。我们分析了 580 个恶性黑色素瘤样本，并证明了其对预后的强大价值。对免疫检查点抑制剂数据集的进一步研究表明其作为免疫检查点抑制剂功效的分层因素的潜力。我们在湘雅医院黑色素瘤队列中验证了 ADO 评分在蛋白质水平免疫荧光方面的功效。更重要的是，单细胞和空间转录组数据强调了腺苷信号相关基因的细胞特异性表达模式以及黑色素瘤中肿瘤细胞和免疫细胞之间腺苷信号介导的串扰的存在。我们的研究揭示了腺苷信号传导与黑色素瘤患者的临床益处之间的紧密联系，并提出了一种在基因表达谱和组织学切片中普遍适用的腺苷信号传导模型，即 ADO 评分。该模型使我们能够更准确、更方便地选择可能从免疫治疗中受益的患者。© 2024。作者。

生物系统包含由 RNA-蛋白质相互作用控制的复杂网络，这些网络在细胞功能中发挥着关键作用。 RNA 和蛋白质分别占哺乳动物细胞重量的 1.1% 和 18%，协调着从基因组组织到翻译的重要过程。迄今为止，解开人类基因组的功能部分已成为一项重大挑战，特别是对于非编码区域而言，但最近的发现已开始揭示非编码 RNA (ncRNA) 的一系列调控功能。虽然 ncRNA 在细胞内以不同的大小、结构、进化保守程度和丰度存在，但它们单独或组合发挥着不同的作用。然而，某些 ncRNA 亚型，包括那些已被描述或仍有待发现的亚型，由于其异质性而很难被表征。在大多数情况下，RNA 活性是通过与 RNA 结合蛋白 (RBP) 的相互作用来协调的。人们正在付出广泛的努力来准确重建 RNA-RBP 调控网络，这为细胞生理学和人类疾病提供了前所未有的见解。在这篇综述中，我们提供了 RNA 和 RBP 的全面视图，重点关注它们的相互作用如何在活细胞中产生功能信号，特别是在转录后调控过程和癌症的背景下。© 2024。作者。

我们之前在各种癌症的临床样本和正常培养条件下的 HeLa 细胞中报道了自发的正向-反向突变。为了研究化学刺激对此类突变周期的影响，本研究检查了暴露于含汉黄芩素或酸性培养基的 HeLa 和 A549 细胞中的单核苷酸变异 (SNV) 和拷贝数变异 (CNV)。在汉黄芩素中，两种细胞系均在第 16-18 天期间显示出突变周期。在酸性介质中，两种细胞系均表现出不同程度的多个突变周期。基因组特征共定位分析表明，CNV 往往发生在扩展且不稳定的区域，以及启动子、组蛋白和非编码转录位点附近。此外，在两种类型的化学处理下，在正向-反向突变循环期间，细胞形态发生了表型变化。总之，汉黄芩素或酸性施加的化学应激在不同程度上促进了 HeLa 和 A549 细胞的循环正向-反向突变。© 2024。作者。

目前还没有靶向递送系统能够令人满意地治疗骨相关疾病。临床上许多由有机小分子组成的药物循环半衰期短，不能有效到达病变组织部位。再加上反复高剂量使用，会导致严重的副作用。随着纳米技术的进步，纳米递送装置中包含的药物或聚集成纳米颗粒的药物（纳米药物）在靶向药物递送方面显示出了前景。设计纳米颗粒以靶向骨的能力吸引了许多研究人员开发新系统来治疗骨相关疾病，甚至重新利用当前的药物疗法。在这篇综述中，我们将总结该领域的最新进展，并对该领域的未来发展提出展望。我们将专注于调节钙代谢的钙基纳米颗粒系统，从而调节骨微环境以抑制疾病进展（包括癌症）。我们还将回顾骨亲和药物家族，双膦酸盐，作为骨靶向治疗的纳米药物和纳米递送系统。在疾病部位以受控方式靶向和释放药物的能力代表了未来治疗骨疾病的一种有前途的安全疗法。© 2024。作者。

被诊断患有晚期骨肉瘤（通常以肺转移的形式）的患者的五年总生存率非常低。骨肉瘤免疫肿瘤微环境的复杂性与各种免疫疗法的临床试验失败有关。这项探索性研究的目的是从空间上描述转移性骨肉瘤肺标本的免疫肿瘤微环境。了解这些组织内协调细胞网络可以在利用免疫疗法治疗这种疾病时改善结果。重要的是，不同的细胞类型、相互作用和细胞邻域与五年生存状态相关。值得注意的是，在 5 岁死亡队列中观察到程序性细胞死亡蛋白 1 呈阳性的 T 淋巴细胞与骨髓源性抑制细胞之间的细胞相互作用增加。此外，细胞邻域分析发现了免疫冷实质细胞邻域，也与较差的 5 年生存率相关。最后，骨肉瘤空间评分（通过免疫细胞和肿瘤细胞的空间接近程度来近似免疫肿瘤微环境中的效应器免疫活性）在 5 年幸存者中有所增加，表明该患者队列中的效应器信号传导有所改善。最终，这些数据代表了对转移性骨肉瘤免疫肿瘤微环境的强大空间多重免疫荧光分析。描述了各种通信网络及其与生存的关联。将来，对这些网络的识别可能会建议使用特定的组合免疫治疗策略来改善骨肉瘤的抗肿瘤免疫反应和结果。© 2024。作者。

人体骨骼是一个多功能器官，由多种细胞类型组成，它们协同工作以维持骨骼和矿物质稳态并执行关键的机械和内分泌功能。从预示大部分骨骼的软骨形成的开始步骤，到骨骼生长过程中骨骼的快速增长，以及随后的成熟骨骼的骨重塑，细胞分化对于骨骼健康至关重要。虽然影响骨骼细胞分化的生长因子和核蛋白已被广泛研究，但细胞代谢的作用才刚刚开始被揭示。除了能量产生之外，代谢途径已被证明可以通过关键代谢物发挥表观遗传调节作用，从而影响癌组织和正常组织中的细胞命运。在这篇综述中，我们将评估生长因子和转录因子在重编程细胞代谢以满足软骨细胞、成骨细胞或破骨细胞的能量和生物合成需求中的作用。我们还将总结将骨骼细胞分化过程中代谢变化与表观遗传修饰联系起来的新证据。© 2024。作者。

骨和关节相关疾病，包括骨关节炎 (OA)、类风湿性关节炎 (RA) 和骨肿瘤，由于对肌肉骨骼系统的破坏作用而带来重大的健康挑战。 14-3-3 蛋白是一个保守的调节分子家族，在这些疾病的病理学中发挥着关键作用。这篇综述讨论了 14-3-3 蛋白的复杂结构和多功能性、它们对信号通路的调节以及它们与其他蛋白的相互作用。我们强调 14-3-3 蛋白在调节成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞和骨重塑中的重要性，这些都是骨和关节系统维持和功能障碍的关键因素。具体重点是阐明 14-3-3 蛋白在 OA、RA 和骨恶性肿瘤病理学中的作用，其中 14-3-3 介导的信号级联失调与疾病过程有关。这篇综述阐明了 14-3-3 蛋白质相互作用的扰动如何导致这些疾病中观察到的病理表现，包括关节破坏和溶骨活性。我们重点介绍将 14-3-3 蛋白定位为疾病进展的潜在生物标志物和创新治疗靶点的前沿研究，为疾病干预和管理提供新途径。© 2024。作者。

肿瘤细胞 (TC) 上的 PD-L1 表达被用作肺癌的免疫治疗生物标志物，但经常观察到肿瘤内的异质表达。我们使用数字空间分析，根据肿瘤 PD-L1 表达和免疫微环境的状态，对空间匹配区域的 TC 和免疫细胞 (IC) 进行蛋白质组和全转录组分析。我们的研究结果通过免疫组织化学、癌症基因组图谱和免疫治疗队列进行了验证。 TC 上 PD-L1 高表达区域的 IC 比 TC 上 PD-L1 低表达区域的 IC 显示更多的免疫抑制和衰竭特征。在免疫炎症 (IF) 区域内高表达 PD-L1 的 TC 显示出促炎症过程的上调，而在免疫缺陷 (ID) 区域内高表达 PD-L1 的 TC 显示出各种代谢过程的上调。利用 IF 和 ID 区域之间 TC 的差异表达基因，我们确定了一种新的肺癌预后基因特征。此外，CD8 细胞与 M2 巨噬细胞的高比例被发现可以预测免疫检查点抑制剂治疗后表达 PD-L1 的肺癌患者的良好结果。这项研究表明，TC 和 IC 在肿瘤微环境中具有独特的空间特征，这些特征与肿瘤 PD-L1 表达和 IC 浸润相关。

免疫检查点阻断 (ICB) 彻底改变了癌症治疗，但决定患者反应的机制仍知之甚少。在这里，我们使用机器学习来预测种系和体细胞生物标志物的 ICB 反应，并解释学习的模型以揭示推动卓越结果的推定机制。即使 I 类主要组织相容性复合体 (MHC-I) 存在缺陷，滤泡辅助 T 细胞浸润较高的患者也能产生反应。进一步的研究发现，当反应依赖于 MHC-I 和 MHC-II 新抗原时，肿瘤中的 ICB 反应不同。尽管缓解率相似，但 MHC-II 依赖的缓解与明显更长的持久临床获益相关（发现：中位 OS=63.6 个月与 34.5 个月 P=0.0074；验证：中位 OS=37.5 个月与 33.1 个月，P=0.040）。肿瘤免疫微环境的特征反映了 MHC 新抗原依赖性，免疫检查点分析表明 LAG3 是 MHC-II 的潜在靶点，但不是 MHC-I 依赖性反应的潜在靶点。这项研究强调了可解释的机器学习模型在阐明治疗反应的生物学基础方面的价值。