已知不同种族和民族的结直肠癌 (CRC) 发病率和结果存在差异。其中一些差异可能是由肿瘤的分子变化介导的，这些变化在人群中以不同的速度发生。遗传血统是对种族和民族的补充，可以克服数据缺失问题并更好地捕获混合人群中的遗传相似性。我们的目的是确定与遗传血统和推算种族和民族相关的体细胞突变和肿瘤基因表达差异。使用 Tempus xT NGS 648 基因组和全外显子组捕获 RNA 测序对 8454 名主要晚期 CRC 患者进行测序。使用祖先信息标记估计了五个大陆群体——非洲（AFR）、美洲土著（AMR）、东亚（EAS）、欧洲（EUR）和南亚（SAS）——的遗传祖先比例。为了解决数据差距，对种族和族裔类别进行了估算，最终分配了 952 名西班牙裔/拉丁裔、420 ​​名非西班牙裔 (NH) 亚洲人、1061 名新罕布什尔州黑人和 5763 名新罕布什尔州白人。我们评估了遗传血统比例、推算的种族和民族类别与相关 CRC 基因和 2608 表达谱以及 1957 共识分子亚型 (CMS) 中的体细胞突变的关联。AFR 血统的增加与 APC 体细胞突变的几率较高相关、KRAS 和 PIK3CA 以及 BRAF 突变的几率较低。此外，EAS 血统增加与 KRAS 突变几率较低相关，欧洲裔与 BRAF 突变几率较高相关，西班牙裔/拉丁裔类别与 BRAF 突变几率较低相关。较高的 AFR 血统和 NH 黑人类别与较高的 CMS3 发生率相关，而较高比例的西班牙裔/拉丁裔患者表现出不确定的 CMS 分类。CRC 肿瘤突变频率和基因表达的分子差异可能是观察到的种族和民族差异的基础确定。 AFR 血统与 KRAS 突变增加的关联与 NH 黑人患者中较高的 CMS3 亚型率一致。西班牙裔/拉丁裔患者中不确定 CMS 的增加表明，亚型分类方法可以受益于患者多样性的增强。© 2024。作者。

癌症相关成纤维细胞 (CAF) 是肿瘤微环境 (TME) 中的主要细胞类型，并且已在各种肿瘤中鉴定出 CAF 亚群。然而，CAF 如何在空间上协调肝脏 TME 内的其他细胞群以促进癌症进展仍不清楚。我们结合了多区域蛋白质组学（6 名患者，24 个样本）、10X Genomics Visium 空间转录组学（11 名患者，25 个样本）和多重成像（92 名患者，264 个样本）破译成纤维细胞表达异质性、功能多样性、空间分布、共定位和相互作用的技术。新鉴定的CAF亚群通过从5例肝癌患者中分离的细胞和体外功能测定进行了验证。我们鉴定了一个肝脏CAF亚群，以COL1A2、COL4A1、COL4A2、CTGF和FSTL1的表达为标志，并将其命名为F5-CAF。 F5-CAF优先位于肿瘤巢内和肿瘤巢周围，并与肝细胞癌（HCC）中干性较高的癌细胞共定位。 92 名患者的多重染色和 371 名患者的大量转录组表明，HCC 中 F5-CAF 的丰度与较差的预后相关。进一步的体外实验表明，从肝癌患者体内分离的F5-CAF可以促进HCC细胞的增殖和干细胞性。我们在肝癌中鉴定出一个CAF亚群F5-CAF，该亚群与癌症干细胞性和不良预后相关。我们的结果提供了 TME 中的 CAF 子集通过支持癌症干细胞的存活来促进肝癌发展的潜在机制。© 2024。作者。

旨在调查加速度计测量的特定强度体力活动 (PA) 与心血管疾病 (CVD) 患者的全因和特定原因死亡率之间的关系。 在这项前瞻性队列研究中，8,024 名既往患有 CVD 的患者（平均年龄来自英国生物银行的年龄：66.6 岁，女性：34.1%）在 2013 年至 2015 年的 7 天内使用腕戴式加速度计测量了他们的 PA。全因死亡率、癌症死亡率和心血管疾病死亡率是通过死亡登记处确定的。 Cox 回归模型和限制三次样条用于评估关联性。人口归因分数 (PAF) 用于估计如果采取更多 PA，可预防的死亡比例。在平均 6.8 年的随访期间，记录了 691 例死亡（273 例死于癌症，219 例死于 CVD）。研究发现，无论 PA 强度如何，PA 持续时间与全因死亡风险之间存在负非线性关联。轻强度 PA (LPA) 的全因死亡率风险比 (HR) 稳定在每周 1800 分钟，中等强度 PA (MPA) 为 320 分钟/周，高强度 PA (VPA) 为 15 分钟/周）。 PA 的最高四分位数与较低的全因死亡风险相关，LPA、MPA、和VPA，分别。在癌症和心血管疾病死亡率方面也观察到类似的关联。此外，VPA 的 PAF 最高，其次是 MPA。我们使用加速度计导出的数据发现所有 PA 强度（LPA、MPA、VPA 和 MVPA）与 CVD 患者的死亡风险之间存在反向非线性关联，但是与之前基于自我报告的 PA 的研究相比，这种关联的程度更大。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表欧洲心脏病学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

心脏磁共振 (CMR) 参数映射在心脏肿瘤中的研究尚未充分。旨在评估映射序列对儿科肿瘤特征的贡献。2017 年 6 月至 2023 年 11 月在 Bambino Gesù 儿童医院转诊的所有因心脏肿瘤而接受 CMR 的儿科患者与映射序列，被包括在内。根据不同序列上的信号特征进行肿瘤类型的诊断。评估了每个亚型的质量参数图和观察者间的变异性。招募了 16 名患者。 CMR 的平均年龄为 7 ± 5 岁。 “传统”肿块型评估诊断出血管瘤（A 组）3 名患者（19%）、纤维瘤（B 组）4 名患者（25%）、横纹肌瘤（C 组）6 名患者（37%）和脂肪瘤（ D组）有3名患者（19%）。方差分析显示四个亚组之间的质量天然 T1 和质量细胞外体积 (ECV) 值存在显着差异（两次比较 p<0.001）。 A 组的平均原始 T1 和 ECV 值分别为 1465 ± 158 毫秒和 54 ± 4%，B 组为 860 ± 118 毫秒和 93 ± 4%，C 组为 1007 ± 57 毫秒和 23 ± 5%，以及 215 D 组为 ± 13 毫秒和 0 ± 0%。质量图谱分析在儿童中是可行且可重复的。 ECV 值提供最准确的区分。横纹肌瘤中的质量 ECV 始终与正常心肌相似，纤维瘤中的质量 ECV 极高（接近 100%），脂肪瘤中为零，并且与血管瘤中的血池 ECV (1-Hct) 相匹配。© 作者 2024 年。由牛津出版大学出版社代表欧洲心脏病学会。

不受控制的血管生成是各种病理状况的基础，例如癌症、年龄相关性黄斑变性（AMD）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）。因此，靶向病理性血管生成已成为治疗癌症和新生血管眼病的有前景的策略。然而，目前针对 VEGF 信号传导的药物治疗取得的成功有限，这要么是因为抗 VEGF 疗法产生了耐药性，并产生了严重的副作用，包括癌症患者的肾毒性和心血管相关的不良反应，要么是患者玻璃体内注射后出现视网膜血管炎和眼内炎症。与 AMD 或 PDR。因此，迫切需要开发能够控制病理微环境的多个方面并调节异常血管生成过程的新策略。为此，有人提出血管正常化作为抗血管生成方法的替代方法；然而，这些策略仍然侧重于针对 VEGF 或 FGF 或 PDGF，这已显示出不良影响。除了这些生长因子之外，钙最近被认为是肿瘤血管生成的重要调节剂。本文概述了内皮细胞中主要钙通道、TRP 通道的作用，特别关注 TRPV4 及其下游信号通路在调节病理性血管生成和血管正常化中的作用。我们还重点介绍了肿瘤微环境通过 Rho/YAP/VEGFR2 机械转录途径调节 TRPV4 活性和内皮表型转化的最新发现。最后，我们提供了内皮 TRPV4 作为血管正常化和改进治疗的新型 VEGF 替代治疗靶点的观点。 © 2024 美国生理学会。 Compr Physiol 14:5389-5406, 2024。版权所有 © 2024 美国生理学会。版权所有。

全基因组复制 (WGD) 发生在所有王国中，并影响物种形成、驯化和癌症结果。然而，双 DNA 管理对于新生多倍体来说可能具有挑战性。种内多倍体（同源多倍体）的研究允许重点关注 DNA 管理方面，将其与杂交（在异源多倍体杂种中）的混杂效应脱钩。同源多倍体如何耐受，年轻的多倍体如何稳定？在这里，我们引入一个强大的模型来解决这个问题：耳蜗属，它经历了许多多倍化事件。我们评估减数分裂和其他多倍体相关表型，生成染色体规模的基因组，并对来自 33 个倍性对比群体的 113 个个体进行测序。我们在着丝粒成分和离子转运蛋白上检测到明显的同源多倍体相关的选择信号。对选定的等位基因进行建模，我们详细介绍了着丝粒复合体介导多倍体适应的证据。我们比较了相隔 4000 万年的三个属的独立同源多倍体的候选者，突出了过程和基因水平上的共同功能，表明了响应多倍体的进化灵活性。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

癌症恶病质是一种普遍且常常致命的消耗性疾病，无法通过营养干预完全逆转。肌肉萎缩是该综合征的核心组成部分，但癌症导致骨骼肌萎缩的机制尚不清楚。我们对癌症恶病质小鼠模型的骨骼肌进行了单核多组学分析，并分析了恶病质肌的分子变化。我们的结果揭示了去神经依赖性基因程序的激活，该程序上调转录因子肌细胞生成素。进一步的研究表明，肌生成素-肌生长抑制素途径可促进癌症恶病质引起的肌肉萎缩。短发夹 RNA 抑制肌细胞生成素或通过其内源性抑制剂卵泡抑素的过度表达抑制肌生长抑制素可预防癌症恶病质诱导的小鼠肌肉萎缩。我们的研究结果揭示了与癌症恶病质相关的肌肉萎缩的分子基础，并强调了这种疾病的潜在治疗靶点。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

小细胞肺癌（SCLC）患者迫切需要更有效的治疗选择。 SCLC 细胞中 G1 检查点的频繁破坏会产生对 G2/M 检查点的依赖来维持基因组完整性。事实上，在临床前模型中，抑制 G2/M 检查点激酶 WEE1 显示出抑制 SCLC 生长的希望。然而，毒性和获得性耐药性限制了该策略的临床有效性。在这里，我们利用体外和体内 CRISPR-Cas9 敲除筛选，确定了影响 SCLC 细胞对 WEE1 激酶抑制剂 AZD1775 反应的多种因素，包括 GCN2 激酶及其信号通路的其他成员。 AZD1775 治疗后 GCN2 的快速激活会触发 SCLC 细胞的应激反应。 GCN2 通路的药理学或基因激活可增强 AZD1775 杀死癌细胞的能力。因此，GCN2 通路的激活是提高 SCLC 中 WEE1 抑制剂疗效的一种有前景的策略。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

内体 Toll 样受体 (eTLR) 对于通过 RNA 和 DNA 检测来感知非自身至关重要。在这里，利用囊泡动力学的时空分析、超分辨率显微镜研究和功能测定，我们发现与小 GTPase Rab27a 缺陷相关的内膜缺陷会导致 eTLR 配体识别延迟、早期信号传导缺陷和细胞因子分泌受损。 Rab27a 缺陷的中性粒细胞显示 eTLR 保留在两栖体中，并且配体内化受损。 Rab27a 缺陷导致细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号传导和 β2 整合素上调以及对 TLR7 和 TLR9 配体的早期反应出现缺陷。 CpG 刺激的 Rab27a 缺陷型中性粒细胞呈现肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 分泌增加和选定的一组介质（包括白细胞介素 (IL)-10）分泌减少。在体内，CpG 攻击的 Rab27a-null 小鼠表现出 I 型干扰素 (IFN) 和 IFN-γ 的产生减少，并且在 Rab27a-null 浆细胞样树突细胞中证实了 IFN-α 分泌缺陷。我们的研究结果对免疫缺陷、炎症和 CpG 辅助疫苗接种具有重要意义。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

免疫细胞表达种类繁多的蛋白质；通过测量这些的组合，可以精确地识别影响疾病的细胞类型。我们开发了 terraFlow，这是一个通过组合蛋白表达详尽定义细胞亚群的平台。我们使用以检查点为中心和以功能为中心的高参数面板，研究了经典霍奇金淋巴瘤 (cHL)，其中全身性 T 细胞尚未得到详细研究。 terraFlow 揭示了患者的免疫扰动，包括治疗前活化、耗尽和白细胞介素 (IL)-17 表型升高，以及早期、干扰素 (IFN)γ 和肿瘤坏死因子 (TNF) T 细胞减少；治疗后仍然存在许多扰动。 terraFlow 比其他工具发现了更多与疾病相关的差异，通常具有更好的预测能力，并且包括非门控方法，消除了耗时和主观的手动阈值。它还报告了一种识别区分研究组的最小标记集的方法。我们的结果为过去关于 cHL 免疫缺陷的报道提供了机制支持，并证明了 terraFlow 在免疫治疗和生物标志物研究中的价值。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。