尽管 KRAS 和 PI3K 通路的异常激活以及 TP53 突变导致人类胃癌中频繁出现异常，但这些突变的序列和个体贡献均尚未阐明。在这里，我们建立了一系列等位基因小鼠，以在腺上皮中条件性表达 KrasG12D；Pik3caH1047R 或 Trp53R172H 和/或 Pten 或 Trp53 的消融。我们发现 KrasG12D;Pik3caH1047R 足以诱发腺瘤，并且当也含有 Pten 缺失时，病变会进展为癌。 Trp53 功能丧失或获得功能等位基因的额外挑战进一步加速了肿瘤进展并引发转移性疾病。虽然响应 gp130 家族细胞因子的肿瘤内在 STAT3 信号传导仍然是肿瘤发展所有阶段的看门人，但转移进展需要突变 Trp53 诱导的白细胞介素 (IL)-11 到 IL-6 依赖性转换。与 IL-6 高表达患者的生存率较差相一致，我们确定 IL-6/STAT3 信号传导是 TP53 突变型胃癌的治疗脆弱性。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

本研究旨在评估口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者的五年总生存（OS）率和术后生存时间，并探讨影响OSCC患者生存结果的临床和病理因素。数据为收集自2014年4月至2016年12月在重庆医科大学附属第一医院颌面外科接受首次根治性手术干预的OSCC患者。随访至2022年3月。该研究共纳入162名患者。观察到的 5 年 OS 率为 59.3%。约45.7%的OSCC患者出现术后复发或转移，5年总体无病生存率为49.4%。性别、年龄、吸烟、饮酒、原发肿瘤部位、浸润深度或原发肿瘤大小对5年生存率的影响无显着性差异（p>0.05）。单变量分析显示，临床分期（风险比 = 2.239，p = 0.004），神经周围侵犯（PNI）（风险比 = 1.712，p = 0.03），淋巴结转移（pN）（风险比 = 2.119，p = 0.002），病理分化（风险比 = 2.715，p < 0.001）和复发或转移（风险比 = 10.02，p < 0.001）是影响生存的重要因素。多变量分析进一步表明，病理分化（风险比 = 2.291，p = 0.001）、PNI（风险比 = 1.765，p = 0.031）和复发或转移（风险比 = 9.256，p < 0.001）是生存的独立危险因素。有趣的是，11名OSCC患者在术后1-4年内被诊断为食管鳞状细胞癌（ESCC）。OSCC患者的生存预后与临床分期、PNI、淋巴结转移、病理分化以及复发或转移显着相关。病理分化、PNI和复发或转移是影响生存的独立危险因素。对于有饮酒和吸烟史的 OSCC 患者，建议对 ESCC 进行常规临床筛查。© 2024。作者。

本研究的主要目的是确定口腔癌的已知危险因素之间的联系，包括吸烟（香烟和烟草）、饮酒、咀嚼槟榔、口腔刺激、头颈癌病史和每周户外工作超过 4 天的历史，以及泰国人口中是否存在 OPMD。招募了 349,318 名受试者进行初步筛查，然后对 1,483 名至少有 1 个危险因素和可疑病变的受试者进行了全面的口腔检查，随后进行了口腔检查。临床诊断，然后接受口腔外科医生或口腔医学专家的初步治疗。在这些受试者中，具有至少 1 个危险因素且临床诊断为 OPMD 的个体被归类为病例，而具有至少 1 个危险因素但没有 OPMD 的个体被归类为对照。病例组共有 487 名受试者，而对照组共有 996 名受试者。排除标准是目前患有口腔癌或 OPMD 的已知病例。多变量分析的结果显示，在评估的变量中，槟榔（调整后 OR 5.12 [3.93-6.68]，p< 0.001）和吸烟（调整后 OR 1.46 [1.08] -1.97]，p = 0.013），与 OPMD 的存在存在关联。相反，饮酒、口腔刺激、头颈癌病史以及每周户外工作超过 4 天的病史与 OPMD 的存在无关。此外，我们还使用亚组分析研究了饮酒、口腔刺激、头颈癌病史以及每周超过 4 天的户外工作史的协同效应。分析显示，饮酒与吸烟或咀嚼槟榔相结合会显着增加 OPMD 的风险，从 1.46 到 2.03（OR 2.03 [1.16-3.56]，p = 0.014）和从 5.12 到 7.20（OR 7.20 [3.96-13.09） ]，p< 0.001）。吸烟和接触槟榔是 OPMD 存在的重要危险因素。研究还发现，饮酒与吸烟或咀嚼槟榔的结合会增加泰国东北部人群患 OPMD 的风险。© 2024。作者。

β-紫罗兰酮是一种去甲异戊二烯类化合物，是一种从植物中提取的天然芳香族化合物，具有抗癌、抗氧化和驱虫等多种生物活性。由于热带假丝酵母生物量大、环境耐受性强，因此选择非常规产油酵母来高效合成β-紫罗兰酮。我们最初研究了细胞质和亚细胞区室独立合成 β-紫罗兰酮的能力。随后，通过酶的适应性筛选、亚细胞定位信号肽的功能鉴定以及亚细胞区室组合策略，获得了152.4 mg/L的β-紫罗兰酮滴度。最后，进行限速酶的定向进化和关键酶的过度表达以提高β-紫罗兰酮的产量。摇瓶中的滴度为 400.5 mg/L，生物反应器中的滴度为 730 mg/L。这项研究首次在热带念珠菌中从头合成了 β-紫罗兰酮，为萜类香料提供了一种新颖的细胞基础，具有巨大的工业潜力。

背景：当前呼吸生物标志物的敏感性和特异性往往不足以有效进行癌症筛查，特别是结直肠癌（CRC）。虽然 CRC 中的一些呼出生物标志物表现出高特异性，但它们缺乏早期检测所需的敏感性，从而限制了患者生存率的提高。方法：在这项研究中，我们开发了一种先进的基于质谱的挥发组学平台，并辅以增强型呼吸采样器。该平台集成了人工智能（AI）辅助算法，可检测人类呼吸中的多种挥发性有机化合物（VOC）生物标志物。随后，我们应用该平台分析了364份临床CRC和正常呼出气样本。结果：该平台生成的诊断特征（包括 2-甲基、辛烷和丁酸）可有效区分 CRC 患者与正常对照，具有高灵敏度 (89.7%)、特异度 (86.8%) 和准确性 (AUC = 0.91)。此外，转移特征正确识别了超过 50% 的癌胚抗原 (CEA) 检测呈阴性的转移患者。粪便验证表明，呼吸生物标志物升高与结直肠癌中脆弱拟杆菌引导的炎症反应相关。结论：本研究引入了一个复杂的人工智能辅助质谱平台，能够识别用于早期 CRC 检测的新颖且可行的呼吸生物标志物。这些有希望的结果使该平台成为临床应用的有效无创筛查测试，为早期检测和提高 CRC 患者的生存率提供了潜在的进步。© 作者。

早期使用靶向放射性核素治疗 (TRT) 来根除播散性肿瘤细胞 (DTC) 可能会提供治愈方法。需要选择适当的放射性核素。这项工作强调了 103Pd (T1/2 = 16.991 d) 的电势，它衰减到 103mRh (T1/2 = 56.12 min)，然后通过俄歇电子和转换电子的发射达到稳定的 103Rh。方法：使用蒙特卡罗轨迹结构代码 CELLDOSE 评估单细胞（直径 14 μm；细胞核 10 μm）和 19 个细胞簇的吸收剂量。放射性核素分布在细胞表面、细胞质内或细胞核内。能量归一化后比较 103Pd、177Lu 和 161Tb 的吸收剂量。研究了非均匀细胞靶向的影响以及双重靶向的潜在益处。如果直接使用，则提供与 103mRh 相关的其他结果。结果：在单细胞中，根据放射性核素的分布，103Pd 的核吸收剂量比 177Lu 高 7 至 10 倍，膜剂量高 9 至 25 倍。在19细胞簇中，103Pd吸收剂量也大大超过177Lu。在这两种情况下，161Tb 都介于 103Pd 和 177Lu 之间。考虑到簇内有四个未标记的细胞，非均匀靶向导致中度至重度剂量异质性。例如，对于核内 103Pd，未标记的细胞仅接受了预期核剂量的 14%。使用两种 103Pd 标记的放射性药物进行靶向可最大限度地减少剂量异质性。结论：103Pd 是新一代俄歇发射器，可以向单个肿瘤细胞和细胞簇输送比 177Lu 高得多的吸收剂量。这可能为 TRT 在辅助或新辅助环境中的使用或针对微小残留病的使用开辟新的视野。© 作者。

由创伤、感染和肿瘤切除引起的骨缺损相关疾病的高发极大地刺激了骨再生领域的研究。一般来说，骨愈合是一个漫长而复杂的过程，其中操纵介入支架的生物活性以支持长期骨再生对于治疗骨相关疾病具有重要意义。据报道，一些物理信号可以作为生长因子替代品，通过持续激活内源性信号通路来促进成骨。本综述重点关注通过远程驱动和按需激活预先结合物理信号（热、电和磁）的生物材料进行骨修复的最新进展。作为治疗骨缺损的替代方法，物理提示显示出许多优点，包括有效性、非侵入性和远程操作。首先，我们介绍不同物理线索对骨修复的影响和潜在的内部调节机制。随后，总结了在骨修复中介导各种物理信号的生物材料及其各自的特性。此外，还讨论了挑战，旨在为开发治疗骨缺损的智能生物材料和促进临床转化提供新的见解和建议。©作者。

目的：68Ga标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）是一种新型PET示踪剂，在胰腺癌分期方面具有巨大潜力。关于局部晚期或复发性疾病的数据很少，特别是关于高剂量放化疗 (CRT) 之前和之后示踪剂摄取的数据。本研究的目的是评估这种情况下的 [68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT 分期。方法：27 例化疗后疾病稳定或部分缓解的局部复发或局部晚期胰腺腺癌（LRPAC n = 15，LAPAC n = 12）患者接受 FAPI PET/CT 并接受 M0 期巩固 CRT 并随访 FAPI每三个月进行 PET/CT 一次，直至全身进展。在基线和后续 PET/CT 扫描中测量定量 PET 参数 SUVmax、SUVmean、FAPI 衍生的肿瘤体积和总病灶 FAPI 摄取。对增强 CT (ceCT) 和 PET/CT 数据进行盲法评估，并根据 TNM 分类进行分期。结果：在 27 名基线患者中，有 23 名患者中的 23 名患者中，与单独使用 ceCT 相比，FAPI PET/CT 改进了分期，导致 52% 的患者发生重大治疗改变（30%：由于 N 降期而调整目标体积，15%：改用姑息性全身治疗）仅因弥漫性转移而化疗，7%：因其他原因而流产放疗）。关于随访扫描，在 24 次随访扫描中有 11 次 (46%) 注意到进行 FAPI PET/CT 后的主要治疗改变，由于 M 升期和远处淋巴结消融性放疗而转为全身化疗或最佳支持治疗寡转移。出乎意料的是，在超过 90% 的后续扫描中，放疗并未诱导局部纤维化相关的 FAPI 摄取。在第一次随访期间，所有定量 PET 指标均下降，并且与局部失败相比，受照射病灶在局部控制疾病中的 FAPI 摄取显着降低（SUVmax p = 0.047，SUVmean p = 0.0092）。结论：与 ceCT 相比，FAPI PET/CT 导致 LRPAC 和 LAPAC 患者放疗前后发生重大治疗改变，这可能有助于识别从每个治疗阶段的调整中受益的患者。 FAPI PET/CT 应被视为 CRT 前后 LRPAC 或 LAPAC 的有用诊断工具。© 作者。

理由：由于癌基因表达产物通常表现出上调或异常激活的活性，因此开发调节异常蛋白质水平的技术代表了治疗肿瘤和蛋白质异常相关疾病的可行方法。方法：首先筛选出具有高靶向降解效率的eMIATAC组分，并探讨eMIATAC诱导靶蛋白降解的机制，并通过蛋白印迹和流式细胞术验证靶蛋白的降解效率。接下来，我们将eMIATAC与一些可控元件重组，以验证目标蛋白的可调控降解性能。随后，我们构建了能够表达AKT1靶向降解的eMIATAC，并在体外和体内验证了其对GBM细胞发育的影响。最后，我们将eMIATAC与CAR序列串联，构建低BATF蛋白水平的CAR-T细胞，并验证其抗肿瘤功效的变化。结果：我们开发了一种基于内体-微自噬-溶酶体途径降解内源蛋白的系统：内体-微自噬靶向嵌合体（eMIATAC），依赖于Vps4A而不是溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）与伴侣Hsc70结合，并且感兴趣的蛋白质（POI）。然后该复合物通过晚期内涵体转运至溶酶体，在那里发生类似于微自噬的降解。 eMIATAC 在降解目标蛋白 EGFP 方面表现出准确性、效率、可逆性和可控性。此外，eMIATAC 在体内和体外靶向内源蛋白时在敲低 POI 方面表现出优异的性能。结论：eMIATAC不仅可以直接敲低胶质瘤治疗中的异常蛋白，而且可以通过敲低T细胞耗竭相关蛋白来增强CAR-T细胞治疗肿瘤的治疗效果。新开发的 eMIATAC 系统有望成为蛋白质敲除策略的新型工具。通过直接控制内源性蛋白质水平，eMIATAC 有潜力彻底改变癌症和遗传性疾病的治疗。© 作者。

理由：溃疡性结肠炎 (UC) 的治疗提出了持续的临床挑战。新兴研究表明 cGAS-STING 通路促进 UC 的进展，但相互矛盾的结果阻碍了 STING 作为治疗靶点的发展。在本研究中，我们的目标是全面阐明骨髓 STING 在结肠炎和结肠炎相关癌 (CAC) 中的起源、下游信号传导和致病作用。方法：构建 Tmem173 fl/fl Lyz2-Cre ert2 小鼠，用于诱导性骨髓特异性 STING 缺失。采用 RNA 测序、流式细胞术和多重免疫组织化学来研究 DSS 诱导的结肠炎或 AOM/DSS 诱导的癌变中的免疫反应。结肠类器官、原代骨髓来源的巨噬细胞和树突状细胞以及脾 T 细胞用于体外研究。结果：我们观察到，成年小鼠中骨髓 STING 敲除抑制了巨噬细胞成熟，减少了 DC 细胞活化，并抑制了促炎 Th1 和 Th17 细胞，从而预防急性和慢性结肠炎以及 CAC。然而，新生小鼠或肿瘤小鼠中的骨髓 STING 缺失表现出免疫耐受和抗肿瘤免疫力受损。此外，我们发现从受损的结肠类器官而不是细菌产物中释放的 TFAM 相关 mtDNA 以不依赖于细胞外囊泡但依赖于内吞作用的方式激活树突状细胞中的 STING。 IRF3 和 NF-κB 都是 STING 介导的 IL-12 家族细胞因子表达所必需的，可促进 Th1 和 Th17 分化并导致结肠炎的过度炎症。结论：通过骨髓 STING 从受损肠上皮中检测到 TFAM-mtDNA 复合物，通过 IL-12 细胞因子加剧结肠炎，为支持 STING 作为 UC 和 CAC 治疗靶点的发展提供了新的证据。© 作者。