研究动态
Articles below are published ahead of final publication in an issue. Please cite articles in the following format: authors, (year), title, journal, DOI.
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2024 Dec
LinLiu,KunYu,Jingxin...
MiR-133 promotes the multidrug resistance of acute myeloid leukemia cells (HL-60/ADR) to daunorubicin.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
本研究旨在探讨miR-133在急性髓系白血病(AML)多药耐药中的作用及分子机制,为AML患者的治疗和预后提供新的理论依据。我们在细胞水平上进行了实验。采用RT-qPCR和Western blotting检测基因和蛋白表达;使用 CCK-8 测定法测量细胞活力;通过流式细胞术检测细胞凋亡;采用双荧光素酶报告基因检测验证miR-133与CXCL12之间的结合。在这项研究中,我们发现 miR-133 在 HL-60/ADR 多药耐药细胞中表达上调。从功能上讲,抑制 miR-133 可减轻 HL-60/ADR 细胞对柔红霉素 (DNR) 的耐药性。 DNR处理的HL-60/ADR细胞中抑制miR-133后,细胞内耐药相关蛋白MRP562和P-gp的表达受到抑制,细胞增殖减少,细胞凋亡增加。从机制上讲,NF-κB信号通路调节HL-60/ADR细胞中miR-133的表达,miR-133靶向CXCL12增强了HL-60/ADR细胞对DNR的抵抗。综上所述,NF-κB信号通路调节miR-133的表达,抑制miR-133的表达可以靶向CXCL12,增加HL-60/ADR细胞对DNR的敏感性。©作者,独家许可Springer Nature B.V. 2024。Springer Nature 或其许可方(例如协会或其他合作伙伴)根据与作者或其他权利持有人的出版协议拥有本文的专有权;作者对本文已接受的手稿版本的自行存档仅受此类出版协议和适用法律的条款的约束。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2024 Oct 22
AleksandraTwarda-Cla...
An update patent review of MDM2-p53 interaction inhibitors (2019-2023).
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
主要肿瘤抑制蛋白 p53 的活性在几乎所有人类癌症类型中都受到破坏,原因可能是 TP53 基因突变或其负调节因子小鼠双分钟 2 (MDM2) 的过度表达。 MDM2 及其同源物 MDM4 与基于不同化学物质的抑制剂一起释放 p53,为广泛的非基因毒性抗癌疗法开辟了前景。本文回顾了 2019 年至 2023 年 MDM2-p53 领域的专利和专利申请相互作用抑制剂。在 Espacenet、Google Patents 和 Pubmed 中搜索到的新报道的分子分为五类:具有单环、多环或螺吲哚支架的化合物、肽衍生物和蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)。文章还介绍了各种结构的MDM2拮抗剂在招募或已完成的癌症临床试验中的进展。尽管自首创小分子抑制剂Nutlin-3发现后经过二十年的深入研究,但尚未有针对MDM2的药物- p53互动已上市。尽管如此,仍有十多种化合物在临床中进行评估,无论是作为独立药物还是与其他靶向疗法或标准化疗药物联合使用,其中包括两种处于 3 期研究中的抑制剂和两种被 FDA 授予孤儿药/快速通道资格的化合物。
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2024 Oct 21
MinWu,LingMao,Xuejia...
Microenvironmental alkalization promotes the therapeutic effects of MSLN-CAR-T cells.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
三阴性乳腺癌(TNBC)具有侵袭性高、易转移、复发多、预后差等特点。不幸的是,目前的临床治疗方法,包括手术、放疗、化疗和免疫治疗,对TNBC患者的疗效仍然有限。在这项研究中,我们发现间皮素 (MSLN) 在蛋白质水平和亚细胞位置上的异质表达,是 TNBC 嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞治疗的潜在靶点,这是由肿瘤酸化引起的微环境可能是影响治疗效果的主要障碍。碱化培养或碳酸氢钠给药显着促进MSLN的膜表达,并增强MSLN-CAR-T细胞在体外和体内的杀伤效率,并且在其他MSLN高表达的癌症中也获得了相同的结果,例如胰腺和卵巢癌。此外,机制探索表明微环境碱化引起的自噬-溶酶体功能减弱抑制了MSLN的降解。因此,微环境的碱化提高了靶抗原 MSLN 的一致性和高表达,并构成了通过 MSLN-CAR-T 细胞治疗多种实体癌的常规方法。© 作者(或其雇主)2024。 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Oct 21
XiaoyuZhang,TianyiDi...
Peptidylprolyl isomerase A guides SENP5/GAU1 DNA-lncRNA triplex generation for driving tumorigenesis.
Epigenetics & Chromatin
三链DNA-RNA三链体杂交涉及多种生物过程,包括基因表达调控、DNA修复和染色体稳定性。然而,肿瘤发生背后的 DNA-RNA 三链体介导机制仍有待充分阐明。在这里,我们发现肽基脯氨酰异构酶 A (PPIA) 作为锚定点,通过与 GAU1 的外显子 4 相互作用来招募 GAU1 lncRNA,并增强 SENP5/GAU1 DNA-lncRNA 三链体的形成。有趣的是,GAU1 外显子 3 的 TFR4 区域和 SENP5 启动子 DNA 的 TTS4 区域构成了形成 SENP5/GAU1 三链体的片段。 SENP5/GAU1 三链体随后触发甲基转移酶 SET1A 招募到 GAU1 的外显子 1,导致 H3K4 三甲基化的富集和 SENP5 转录的激活,从而在体外和体内驱动胃癌的肿瘤发生。我们的研究揭示了肿瘤发生中 PPIA 引导的 SENP5/GAU1 DNA-lncRNA 三链体形成的机制,并提供了异构酶辅助 DNA-RNA 杂交动力学的概念。© 2024。作者。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Oct 21
RuiMBernardino,LeyiB...
Undetected Cribriform and Intraductal Prostate Cancer at biopsy is associated with adverse outcomes.
Epigenetics & Chromatin
在前列腺活检和根治性前列腺切除术 (RP) 标本中,前列腺癌的导管内癌 (IDC) 和筛状模式 (Crib) 越来越被认为是预后不良的独立预测因素。我们项目的目的是评估假阴性活检的影响这两个特征对肿瘤学结果的影响。该研究纳入了 2015 年 1 月至 2022 年 12 月期间接受 RP 的患者。使用多变量 Cox 比例风险模型检查生化失败的预测因素。在 836 名接受 RP 的患者中,233 名 (27.9%) 患有 Crib,125 名 (15.0%) 前列腺活检时患有 IDC,其中 71 名 (8.5%) 患者患有 IDC。 IDC 和 Crib。关于活检时的 IDC/Crib 状态,217 名患者 (26%) 活检呈假阴性,332 名患者 (39.7%) 活检呈真阴性,256 名患者 (30.6%) 活检呈真阳性,24 名患者 (3.7%) 活检呈真阳性。 )对于任一模式均表现出假阳性活检。在比较 IDC/Crib 的假阴性、假阳性、真阴性和真阳性活检时,我们发现 IDC/Crib 假阴性活检的患者与 IDC/Crib 真阴性活检的患者披露晚期病理分期(≥pT3)的比率是 IDC/Crib 活检真阴性患者的两倍:分别为 56.8% 和 28.1%(p<0.001)。在多变量 Cox 分析中,RP 前记录 PSA(风险比 [HR] 2.07,95% CI 1.53-2.82;p < 0.001),活检时阳性核心百分比较高( ≥ 33%)(HR 1.68,95% CI 1.07) -2.63;p = 0.024)和 IDC/Crib 假阴性活检(HR 2.14,95% CI 1.41-3.25;p < 0.001)均与 BCR 风险增加显着相关。IDC 假阴性活检与真正的阴性活检相比,/Crib 与较高的 BCR 风险和晚期病理阶段独立相关。© 2024。作者获得 Springer Nature Limited 的独家许可。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Oct 21
QianZheng,PengfeiLi,...
Targeting the transcription factor YY1 is synthetic lethal with loss of the histone demethylase KDM5C.
Epigenetics & Chromatin
了解表观遗传修饰剂的酶和支架功能对于癌症表观遗传疗法的开发非常重要。 H3K4me2/3 组蛋白去甲基化酶 KDM5C 已被证明可以调节转录。 KDM5C 的多种作用很可能是由其相互作用的伙伴决定的,而这些伙伴在很大程度上仍然未知。在这项研究中,我们筛选了 KDM5C 结合蛋白并表明 YY1 与 KDM5C 相互作用。当 KDM5C 和 YY1 都被耗尽时,会发挥协同抗肿瘤作用,而靶向 YY1 似乎是 KDM5C 缺陷的癌细胞中的一个弱点。从机制上讲,KDM5C 促进全局 YY1 染色质招募,尤其是在启动子处。此外,KDM5C 介导的 YY1 染色质结合需要完整的 KDM5C JmjC 结构域,但不需要 KDM5C 组蛋白去甲基酶活性。转录分析表明,KDM5C 和 YY1 的双重抑制会增加细胞周期和凋亡相关基因的转录抑制。总之,我们的工作证明了 YY1 和 KDM5C 之间的合成致死相互作用,并建议癌症治疗的联合疗法。© 2024。作者。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Oct 21
SarahTadhgFerrier,Mi...
Azacytidine treatment affects the methylation pattern of genomic and cell-free DNA in uveal melanoma cell lines.
Epigenetics & Chromatin
葡萄膜黑色素瘤(UM)是成人最常见的原发性眼内肿瘤,大约50%的患者会发生转移。表观遗传变化是癌症进展的主要因素。我们的目的是确定在 UM 细胞系中使用 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 抑制剂是否可以改变甲基化谱。用氮胞苷处理四种原发性和转移性 UM 细胞系,并分析细胞增殖、集落形成和 BAP1 蛋白表达。比较了基因组和游离 (cf)DNA 甲基化。在所有细胞系中,氮胞苷处理对增殖、集落形成和放射敏感性产生剂量依赖性影响。甲基化分析揭示了根据 BAP1 表达的细胞系之间甲基化的差异。匹配的原代细胞系和转移细胞系显示出非常相似的模式。在已知对 UM 进展重要的通路(例如 PI3K/Akt 和 MAPK 信号传导)以及参与癌症进展的通路(例如干细胞潜能、细胞运动和侵袭的调节)中发现了变化。这些变化保留在基因组和游离 DNA 中。该数据表明 DNMT 抑制剂会导致 UM 细胞中 cfDNA 中保留的变化。结果表明,针对 UM 治疗中的甲基化并使用 cfDNA 甲基化监测治疗反应可能是一个有价值的工具。© 2024。作者。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Oct 21
WenwenWu,JingZhu,Nao...
Ribosomal S6 kinase (RSK) plays a critical role in DNA damage response via the phosphorylation of histone lysine demethylase KDM4B.
Epigenetics & Chromatin
影响致癌转录和 DNA 损伤反应的表观遗传失调是癌症的一个标志。组蛋白去甲基化酶 KDM4B 是调节这些过程的因子,在乳腺癌中雌激素受体介导的转录和 DNA 修复中发挥着重要作用。然而,致癌磷酸信号转导如何影响表观遗传调控尚不完全清楚。在这里,我们发现核糖体 S6 激酶 (RSK)(Ras/MAPK 途径的下游效应子)对 KDM4B 的磷酸化对于 KDM4B 响应 DNA 损伤的功能至关重要。KDM4B 敲除乳腺癌细胞系是通过 CRISPR/Cas9 生成的介导的基因编辑。通过慢病毒介导的基因转移,在敲除细胞中重新表达野生型或磷酸位点突变的 KDM4B。基因敲低是通过RNA干扰实现的。 DNA 双链断裂 (DSB) 是通过电离辐射或激光微辐射诱导的。通过免疫荧光分析 DSB 位点的蛋白质积累。通过体外和体内激酶测定评估 RSK 对 KDM4B 的磷酸化。通过 RT-PCR 和蛋白质印迹分析基因和蛋白质表达水平。通过克隆存活测定检查细胞对电离辐射的敏感性。RSK 在 Ser666 位点磷酸化 KDM4B,并通过 RSK 耗竭或 RSK 抑制剂抑制磷酸化,消除 KDM4B 在 DNA 双链断裂 (DSB) 位点的积累。 KDM4B 敲除细胞或用 RSK 抑制剂处理的细胞中 DSB 修复显着延迟。用拟磷突变体 S666D 替换内源 KDM4B 可恢复被 RSK 抑制剂抑制的 KDM4B 积累和 DSB 修复,表明 KDM4B 特定丝氨酸残基上的 RSK 在 RSK 抑制剂对 DSB 修复的影响中发挥着关键作用。由于这些异常反应,抑制 KDM4B 磷酸化增加了细胞对电离辐射的敏感性。总体而言,本研究发现了 RSK 对 DNA 损伤反应的新功能,这为其抑制剂在癌症治疗中提供了额外的作用.© 2024。作者。
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Epigenetics & Chromatin
2024
SasiSSenga,WilliamHB...
Key characteristics of carcinogens meet hallmarks for prevention-cutting the Gordian knot.
Epigenetics & Chromatin
癌症的复杂性需要采用全面的方法来了解其不同的表现和潜在机制。癌症标志最初由 Hanahan 和 Weinberg 于 2000 年概述,并于 2010 年更新,为理解癌症生物学的固有变异性提供了概念基础。最近的扩展进一步阐明了其他特征,包括表型可塑性和衰老细胞。国际癌症研究机构 (IARC) 确定了致癌物 (KCC) 的关键特征,以评估其致癌潜力。我们分析了与环境暴露有关的化学物质,这些化学物质与特定受体相互作用,诱导基因组不稳定、表观遗传改变、免疫抑制和受体介导的效应,从而导致慢性炎症。尽管致癌性程度不同,但这些化学物质具有相似的 KCC 特征。我们的分析强调了受体结合在激活大多数其他 KCC 中的关键作用,强调了它们在癌症发生中的重要性。尽管 KCC 与早期分子或细胞事件相关,但它们并不包含与完整细胞恶性肿瘤直接相关的过程。因此,需要将明确的终点纳入化学测试中,以将 KCC 锚定为获取完整的恶性表型。从毒理学和癌症研究的角度来看,结合现有和新型 KCC 和癌症标志的全方位策略对于有针对性地识别流行的致癌物并促进特定区域的预防策略至关重要。为了实现这一目标,KCC 和癌症标志社区之间的合作至关重要。版权所有 © 2024 Senga、Bisson 和 Colacci。
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Epigenetics & Chromatin
2024
AnupaGeethadevi,Eric...
Approaches for prevention of tumors in patients with rhabdoid tumor predisposition syndrome.
Epigenetics & Chromatin
横纹肌样瘤易感综合征 (RTPS) 患者的表观遗传调节基因 SMARCB1 或 SMARCA4 存在种系改变。患者通常患有脑部非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤(AT/RT)或中枢神经系统外产生的恶性横纹肌样瘤(MRT)。强化治疗可以导致缓解,但肿瘤经常复发或出现同步或异时肿瘤。维持或二级预防方案可以预防这些侵袭性肿瘤。潜在的维持方案可能包括低剂量传统化疗或旨在针对驱动 RT 的表观遗传失衡的不同表观遗传疗法。我们在此回顾了几种可能对 RTPS 有用的潜在维持方案。© 作者 2024。由牛津大学出版社、神经肿瘤学会和欧洲神经肿瘤学会出版。
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