肿瘤类器官

研究动态

Articles below are published ahead of final publication in an issue. Please cite articles in the following format: authors, (year), title, journal, DOI.

查看全部

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Cancer Immunology Research

DarelMartínezBedoya,...

PTPRZ1-targeting RNA CAR T cells exert antigen-specific and bystander antitumor activity in glioblastoma.

Cancer Immunology Research

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗B细胞恶性肿瘤患者中取得的巨大成功促使其转化为实体瘤。就胶质母细胞瘤 (GBM) 而言，临床试验显示出有限的疗效，但开发更有效的抗 GBM CAR T 细胞的努力仍在继续。在本研究中，我们选择PTPRZ1作为GBM治疗的靶点。我们从人类噬菌体展示库中分离出 6 种抗人 PTPRZ1 scFv，并以 RNA 形式生产了第二代 CAR T 细胞。使用患者来源的 GBM PTPRZ1 敲入细胞系来选择具有高细胞毒性、同时始终显示高 CAR 表达的 CAR 构建体 (471_28z)。掺入 471_28z 的 CAR T 细胞能够释放 IFN-γ、IL-2、TNF-α、颗粒酶 B、IL-17A、IL-6 和可溶性 FasL，并表现出低强度信号传导。此外，它们在体外杀死后仍保持效应记忆表型。此外，471_28z CAR T细胞在被PTPRZ1阳性肿瘤细胞预激活后对PTPRZ1阴性细胞系表现出强烈的旁观者杀伤作用，但不会杀死抗原阴性非肿瘤细胞。在使用 NSG 小鼠的原位异种移植肿瘤模型中，单剂量的抗 PTPRZ1 CAR T 细胞显着延迟了肿瘤生长。总而言之，这些结果验证了 PTPRZ1 作为 GBM 靶点，并促进了抗 PTPRZ1 CAR T 细胞的临床转化。

Cancer Immunology Research

DevanshiANayak,Abiga...

CD91 and its ligand gp96 confer cross-priming capabilities to multiple APCs during immune responses to nascent, emerging tumors.

Cancer Immunology Research

在癌症免疫监视过程中，树突状细胞 (DC) 在协调 T 细胞针对新兴肿瘤的反应中发挥着核心作用。捕获微量抗原以及肿瘤引发的共刺激信号可以驱动 DC 的成熟。 DC 上 CD91 的表达对于新生肿瘤中 T 细胞反应的交叉启动至关重要。多个 DC 和巨噬细胞亚群表达 CD91 并与肿瘤衍生的 gp96 结合以启动抗肿瘤免疫反应，但癌症免疫监视过程中 T 细胞交叉启动所需的特定 CD91 抗原呈递细胞 (APC) 尚不清楚。在这项研究中，我们确定 1 型常规 DC (cDC1) 上的 CD91 表达对于癌症免疫监视是必需的。具体而言，发现表达 CD91 的 cDC1 从肿瘤中捕获 CD91 配体 gp96，并在迁移到淋巴结后将 gp96 分配到淋巴结驻留的 APC 中。然而，捕获肿瘤来源的gp96的cDC1仅提供早期肿瘤控制，而持续和长期的肿瘤排斥是由其他gp96交叉引发的DC赋予宿主的。我们进一步发现 APC 中 CD91 诱导的转录组促进 T 细胞反应的交叉启动，同时下调免疫调节途径。我们的结果表明，APC 在通过 CD91 成功消除癌细胞过程中进行了精心且同步的分工。我们预测 APC 亚群的特殊功能可用于疾病的免疫治疗。

Cancer Immunology Research

ZahraaRahal,Yuejiang...

Inflammation mediated by gut microbiome alterations promotes lung cancer development and an immunosuppressed tumor microenvironment.

Cancer Immunology Research

越来越多的证据表明肠道微生物组影响癌症的进展和治疗。我们最近在人类相关小鼠模型中表明，肠道微生物多样性和组成的渐进变化与烟草相关肺腺癌（LUAD）密切相关。此外，我们证明这些小鼠中抗菌蛋白 Lcn2 的缺失会加剧促肿瘤炎症表型，同时进一步减少微生物多样性。然而，肠道微生物组的改变如何影响 LUAD 的发展仍然知之甚少。在这里，我们利用粪便微生物群转移研究了肠道微生物组变化在 LUAD 发育中的作用，并描绘了 Lcn2 缺失引起的肠道微生物组变化促进 Alistipes 属促炎细菌增殖的途径，从而引发肠道炎症。这种炎症会全身传播，在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用，通过 IL-6 依赖性机制促进肿瘤生长，并抑制对免疫治疗的反应。我们发现肠道中 Alistipes 物种相对丰度较高的 LUAD 患者对新辅助免疫治疗的反应减弱，这证实了我们的临床前研究结果。这些见解揭示了微生物组诱导的炎症在 LUAD 中的作用，并为拦截和治疗提供了新的潜在靶标。

Cancer Immunology Research

SreyaGhosh,IvanZanon...

The Dark Knight: Functional Reprogramming of Neutrophils in the Pathogenesis of Colitis-Associated Cancer.

Cancer Immunology Research

中性粒细胞是被招募到发炎组织的初级骨髓细胞，它们是结肠炎过程中的关键角色，在结肠癌的发生和生长过程中也存在于肿瘤微环境中。中性粒细胞从根本上起到保护宿主免受微生物侵袭的作用，但在癌症发展过程中，它们可以变成促肿瘤细胞并导致肿瘤的发生、生长，并最终发生转移，因此对宿主发挥着双重作用。癌症患者中的促肿瘤中性粒细胞可以具有免疫抑制作用，并可作为疾病进展的标志物，但其特征尚未完全确定。在这篇综述中，我们探讨了关于肠道中的中性粒细胞如何在炎症或免疫抑制状态之间波动以及它们如何促进肿瘤发展的当前知识。我们描述了中性粒细胞在炎症性肠病期间的抗肿瘤和促肿瘤作用，并强调了它们引发炎症驱动的结直肠癌出现的能力。我们展示了结肠肿瘤微环境中中性粒细胞群的功能矛盾，这有可能被用来建立预防甚至逆转高危患者炎症依赖性结肠癌发病率的疗法。©2024 美国癌症研究协会。

Cancer Immunology Research

ZhenZhang,XuanZhao,Q...

Peripheral blood-derived PD-1/CD28-CD19-CAR-modified PD-1+ T-cell therapy in patients with solid tumors.

Cancer Immunology Research

肿瘤患者外周血（PB）中表达PD-1的T细胞具有治疗潜力；然而，PD-1 T 细胞的免疫抑制、PD1 触发信号通路和有限的增殖能力对其治疗应用提出了挑战。在这里，我们观察到 PD-1 和 PD-1-T 细胞在克隆重叠方面没有明显区别。然而，来自 PB 和肿瘤组织的 CD8 PD-1 T 细胞根据克隆大小表现出更紧密的聚类。单细胞RNA测序分析表明，与来自PB或肿瘤组织的PD-1-T细胞相比，来自PB的PD-1 T细胞高表达细胞毒性相关基因，并且富集T细胞激活相关通路。与此一致的是，PB衍生的PD-1 T细胞对自体肿瘤细胞和肿瘤细胞系表现出强烈的细胞毒性。为了增强PD-1 T细胞在体内对抗实体瘤的活性，我们将PD-1/CD28融合受体与CD19嵌合抗原受体（CAR）结合引入PD-1 T细胞，然后在体外进行扩增。修饰后的PD-1 T细胞在体外表现出优异的增殖和抗肿瘤能力。此外，四名癌症患者接受了自体 PD-1/CD28-CD19-CAR PD-1 T 细胞输注。这些患者均未出现严重副作用，其中一名黑色素瘤患者获得了完全缓解，并维持了 6.7 个月。其他三名患者病情稳定。总的来说，这些结果表明，使用修饰的 PB 衍生的 PD-1 T 细胞进行细胞治疗既安全又有效，并且可能为癌症患者构成一种有前景的治疗策略。

Cancer Immunology Research

AnaïsAssouvie,Marine...

Deleting Trim33 in myeloid cells improves the efficiency of radiotherapy through an interferon beta dependent anti-tumor immune response.

Cancer Immunology Research

放射治疗 (RT) 会引发有助于抗肿瘤作用的免疫反应。干扰素β (IFN-β) 的诱导是 RT 免疫原性的关键事件。我们之前已经证明，TRIM33（一种染色质读取器）可抑制 Toll 样受体激活的骨髓细胞中 IFN-β 的表达。在这里，我们探讨了删除骨髓细胞中的 Trim33 是否可以改善放射诱导的免疫反应以及随后的 RT 效率。我们首先确定，Trim33-/- 骨髓来源的巨噬细胞在直接照射或用受照射的癌细胞治疗时表现出 IFN-β 表达增加，进一步支持了我们的假设。然后，我们在三个皮下肿瘤模型和一个原位肿瘤模型中测试了单剂量放疗的效率。在所有情况下，Trim33 的髓系缺失都会导致 RT 后的反应显着改善，从而在大多数患有原位口腔肿瘤的接受治疗的小鼠中产生完全且持久的反应。这种效应需要 IFN-I 途径以及 CD8 T 淋巴细胞的存在，但不需要 NK 细胞。此外，治愈的小鼠能够抵抗继发性肿瘤的攻击，证明了原位疫苗接种的效果。我们的结论是，通过涉及 IFN-I 途径和免疫反应的机制，删除骨髓细胞中的 Trim33 可提高 RT 效率。我们的工作表明，髓样 Trim33 是影响肿瘤对 RT 反应的宿主因子，因此代表了改变 RT 反应的新的潜在治疗靶点。

Cancer Immunology Research

YushenDu,RaminSalehi...

Hyper-Interferon Sensitive influenza induces adaptive immune responses and overcomes resistance to anti-PD-1 in murine non-small cell lung cancer.

Cancer Immunology Research

尽管免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法最近取得了进展，但许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初始反应后未能做出反应或产生耐药性。使用工程病毒进行原位疫苗接种 (ISV) 已成为一种有前途的抗原不可知策略，它既可以调节肿瘤微环境 (TME)，又可以增强抗肿瘤 T 细胞反应以克服免疫抵抗。我们通过进行全基因组功能筛选并在流感基因组中引入八种干扰素 (IFN) 敏感突变，设计了一种减毒活病毒疫苗，即超干扰素敏感病毒 (HIS)。与野生型 (WT) 流感相比，HIS 复制在免疫功能正常的宿主中减弱，增强了其作为癌症治疗安全选择的潜力。 HIS ISV 在小鼠 NSCLC 中引发强烈但短暂的 I 型 IFN 反应，导致多功能效应 Th1 CD4 和细胞毒性 CD8 T 细胞富集到肿瘤中。在具有不同驱动突变和不同突变负荷的多种非小细胞肺癌同基因小鼠模型中，HIS ISV 与 WT 相比表现出增强的抗肿瘤功效。这种功效取决于宿主 1 型 IFN 反应和 T 淋巴细胞。 HIS ISV 克服了 LKB-1 缺陷型小鼠 NSCLC 中对抗 PD-1 的耐药性，从而提高了总体生存率并维持了全身肿瘤特异性免疫。这些研究提供了令人信服的证据，支持对 HIS 作为一种新型“现成”ISV 策略进行进一步临床评估，用于 ICI 难治性 NSCLC 患者。

Cancer Immunology Research

Anne-CharlotteLeFloc...

Targeting BTN2A1 enhances Vγ9Vδ2 T-cell effector functions and triggers tumor cell pyroptosis.

Cancer Immunology Research

Vγ9Vδ2 T 细胞是有效但难以捉摸的细胞毒性效应器。嗜乳酪蛋白亚家族 2 成员 A1 (BTN2A1) 是一种表面蛋白，最近被证明可以结合 γδ T 细胞受体 (TCR) 的 Vγ9 链，但其在调节 Vγ9Vδ2 T 细胞功能中的确切作用仍不清楚。在这里，我们表明，单克隆 BTN2A1 激动剂抗体 107G3B5 能够显着增强 Vγ9Vδ2 T 细胞针对血液或实体细胞系以及针对成人急性淋巴细胞白血病患者的原代细胞的功能。应用于全息显微镜视频的新计算机视觉策略表明，107G3B5 以定量和定性的方式增强了 Vγ9Vδ2 T 细胞与靶细胞之间的相互作用。此外，我们发现被107G3B5激活的Vγ9Vδ2 T细胞诱导肿瘤细胞中的caspase 3/7激活，从而引发肿瘤细胞焦亡死亡。总之，这些数据表明，用 107G3B5 靶向 BTN2A1 可通过触发焦亡诱导的免疫原性细胞死亡来增强 Vγ9Vδ2 T 细胞抗肿瘤反应。这些新的基于细胞焦亡的疗法具有刺激免疫系统对抗癌症，特别是“冷”肿瘤的巨大潜力。

Cancer Immunology Research

YingqinHou,JaroslavZ...

Transient EZH2 suppression by Tazemetostat during in vitro expansion maintains T-cell stemness and improves adoptive T-cell therapy.

Cancer Immunology Research

zeste 同源物 2 (EZH2) 的组蛋白甲基转移酶增强子在 T 细胞分化、增殖和功能中发挥重要作用。先前的研究表明，CD8 或总 T 细胞中 EZH2 的基因缺失会损害其抗病毒和抗肿瘤活性、细胞因子的产生以及再次攻击时的扩展能力。与删除 T 细胞固有的 EZH2 的有害作用相反，我们在这里证明，在表型衰竭之前，使用临床批准的抑制剂 Tazemetostat 对 T 细胞中的 EZH2 进行短暂抑制，可以延缓其功能失调的进展并保留 T 细胞的干性。和多功能性，但对细胞增殖没有负面影响。 Tazemetostat 诱导 T 细胞表观遗传重编程，并通过优先减少快速分裂 T 细胞中启动子 H3K27 甲基化来增加自我更新 T 细胞转录因子 TCF1 的表达。在小鼠黑色素瘤模型中，EZH2 耗尽的 T 细胞导致肿瘤控制不佳，而用他泽美司他预处理的过继转移 T 细胞表现出优异的抗肿瘤免疫力，尤其是与抗 PD-1 阻断剂联合使用时。总的来说，这些数据凸显了通过抑制 EZH2 进行瞬时表观遗传重编程以增强过继性 T 细胞免疫治疗的潜力。

Cancer Immunology Research

BrandonMHuffman,Osam...

A Phase 1 Trial of Trebananib, an Angiopoietin 1 and 2 Neutralizing Peptibody, Combined with Pembrolizumab in Patients with Advanced Ovarian and Colorectal Cancer.

Cancer Immunology Research

卵巢癌和微卫星稳定 (MSS) 结直肠癌 (CRC) 对抗 PD1 免疫治疗不敏感，需要新的免疫治疗方法。临床前数据表明免疫治疗耐药性与血管生成素 2 水平升高之间存在关系。我们对 pembrolizumab 和血管生成素 1/2 抑制剂 trebananib 进行了 1 期剂量递增研究 (NCT03239145)。这项多中心试验招募了转移性卵巢癌或 MSS CRC 患者。 Trebananib 每周静脉注射一次，持续 12 周，每 3 周静脉注射 200 mg 派姆单抗。该组合的毒性特征是可控的，并且方案规定的最高剂量水平（曲巴那尼每周 30 mg/kg 加派姆单抗每 3 周 200 mg）被宣布为最大耐受剂量。所有患者的客观缓解率为 7.3%（90% 置信区间：2.5-15.9%）。三名 MSS CRC 患者的持久缓解时间≥3 年。一名有反应的患者的 CRC 含有 POLE 突变。另外两名有反应的患者患有左侧 CRC，没有基线肝转移，基因组分析显示他们都患有 KRAS 野生型、ERBB2 扩增肿瘤。出现获得性耐药后，对一名患者的 KRAS 野生型、ERBB2 扩增肿瘤进行活检，结果显示肿瘤相关 T 细胞大幅下降，而肿瘤内免疫抑制性巨噬细胞则增加。未来的研究需要仔细评估临床基因组特征（例如缺乏肝转移、ERBB2 扩增和左侧肿瘤）是否可以预测对 PD1 免疫治疗组合的敏感性增加。