肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

STATISTICS IN MEDICINE

ShanshanLuo,WeiLi,Wa...

Identification and estimation of causal effects in the presence of confounded principal strata.

STATISTICS IN MEDICINE

主分层已成为解决广泛的因果推理问题的流行工具，特别是在处理不合规和死亡截断问题时。主要层内的因果效应由中间变量的联合潜在值决定，也称为主因果效应，通常是这些研究中感兴趣的。对观察性研究的主要因果效应的分析主要依赖于治疗分配的可忽略性假设，这要求从业者准确测量尽可能多的协变量，以便捕获所有潜在的混杂因素。然而，在实践中，收集所有潜在的混杂因素可能具有挑战性且成本高昂，使得可忽略性假设值得怀疑。在本文中，我们考虑当治疗和主要分层被不可测量的混杂因素混淆时因果效应的识别和估计。具体来说，我们使用一对负控制来建立主要因果效应的非参数识别，以减轻不可测量的混杂因素，要求它们对结果变量没有直接影响。我们还提供了主要因果效应的估计方法。采用广泛的模拟和白血病研究进行说明。© 2024 John Wiley

STATISTICS IN MEDICINE

MatthiasKormaksson,M...

Dynamic path analysis for exploring treatment effect mediation processes in clinical trials with time-to-event endpoints.

STATISTICS IN MEDICINE

当生物标志物实际上是生存的预后因素时，为什么对纵向生物标志物的有益治疗效果不能转化为对生存的总体治疗益处？在最近的肿瘤学探索性数据分析中，我们面临着这个看似矛盾的结果。为了解决这个问题，我们应用了一种称为动态路径分析的理论原理方法，它使我们能够利用纵向中介变量和生存结果进行中介分析。分析的目的是将总治疗效果分解为直接治疗效果和通过精心构建的中介路径介导的间接治疗效果。基础方法的动态本质使我们能够描述这些影响如何随时间演变，这可以增加对基础过程的机械理解。在本文中，我们详细描述了动态路径分析框架，并使用模拟和真实数据说明了其在生存中介分析中的应用。用例分析明确了感兴趣的具体探索性问题，而该方法则推广到药物开发中的广泛应用，其中事件发生时间是感兴趣的主要临床结果。© 2024 John Wiley

Seminars in Immunopathology

AndrewDHughes,DavidT...

Riding the storm: managing cytokine-related toxicities in CAR-T cell therapy.

Seminars in Immunopathology

嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 的出现带来了癌症免疫治疗的范式转变，在越来越多的恶性肿瘤中取得了显着的疗效。虽然 CAR-T 对多种疾病非常有效，可以挽救那些被认为无法治愈的患者，但它们具有独特的毒性，可能危及生命。了解这些毒性的生物学和风险因素有助于制定有针对性的治疗方法，从而成功减轻这些毒性。特别令人感兴趣的三种毒性是细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和免疫效应细胞相关噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）样综合征（IEC-HS）。每一种疾病的特征都是细胞因子风暴和过度炎症。然而，它们在驱动病理生理学的细胞因子和免疫细胞方面存在机制上的不同。我们总结了 CAR-T 相关毒性领域的现状，重点关注基础生物学及其如何为毒性管理和预防提供信息。我们还重点介绍了几种在临床前模型和临床中显示出前景的新兴药物。许多已建立的和新兴的药物似乎不会影响 CAR-T 的抗肿瘤功能，从而为更多和更广泛的 CAR-T 应用打开了大门。© 2024。作者。

Seminars in Immunopathology

MartinaSpiga,ElisaMa...

Harnessing the tumor microenvironment to boost adoptive T cell therapy with engineered lymphocytes for solid tumors.

Seminars in Immunopathology

使用嵌合抗原受体 (CAR) 和 T 细胞受体 (TCR) 改造的 T 细胞的过继细胞疗法 (ACT) 代表了治疗血液恶性肿瘤的创新治疗方法，但其在实体瘤中的应用仍然不够理想。肿瘤微环境 (TME) 为获得令人满意的治疗效果提出了一些需要克服的挑战，例如物理屏障（纤维化包膜和基质）和阻碍 T 细胞功能的抑制信号。通过将 ACT 与其他抗肿瘤方法（例如化疗/放疗和检查点抑制剂）相结合，可以克服其中一些障碍。另一方面，尖端技术工具提供了克服并在某些情况下利用 TME 内在特征来提高 ACT 功效的机会。其中包括：利用趋化因子梯度和整合素表达来优先 T 细胞归巢和外渗；通过增加抗原呈递和重塑 T 细胞表型，对 TCR-T 和 CAR-T 细胞产生直接或间接影响的代谢变化；在 TCR-T 和 CAR-T 细胞上引入额外的合成受体，旨在提高 T 细胞的存活率和适应性。© 2024。作者获得 Springer-Verlag GmbH 德国（Springer Nature 旗下公司）的独家许可。

SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

JiaoZhao,ZhongmiaoWa...

T cell exhaustion and senescence for ovarian cancer immunotherapy.

SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，其治疗仍具有挑战性。尽管卵巢癌可能因分子或T细胞水平上的内源性免疫而对免疫治疗产生反应，但免疫治疗迄今为止尚未达到预期效果。预先存在的T细胞的功能状态是强大的抗肿瘤免疫力和免疫治疗不可或缺的决定因素。 T 细胞耗竭和衰老是 T 细胞功能障碍的两种关键状态，它们具有一些重叠的表型和功能特征，但每种状态都具有独特的分子和发育特征。人们普遍认为，T细胞的耗竭和衰老是癌细胞逃避免疫监视和维持免疫抑制微环境的重要策略。在此，本综述总结了耗尽和衰老T细胞的表型和功能特征，并描述了肿瘤微环境中两种T细胞功能障碍状态的关键驱动因素及其在卵巢癌中的功能作用。此外，我们总结了控制 T 细胞耗竭和衰老的分子机制和信号通路。还探索了可以预防和/或逆转 T 细胞功能障碍的可能策略。对衰竭和衰老 T 细胞的深入了解将提供新的策略，通过将肿瘤特异性 T 细胞重新定向，使其远离功能失调的发育轨迹，从而增强卵巢癌的免疫治疗。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

VeronicaDeGiorgis,El...

Extracellular vesicles proteins for early cancer diagnosis: From omics to biomarkers.

SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

细胞外囊泡（EV）是癌症诊断早期生物标志物的一个有前景的来源。它们富含多种分子内容，如蛋白质、DNA、mRNA、miRNA、脂质和代谢物。 EV 蛋白作为潜在的生物标志物已被广泛研究，因为它们反映了特定的患者状况。然而，尽管许多标记物已使用外部患者队列和不同的分析方法进行了验证和确认，但没有 EV 蛋白标记物被批准用于诊断用途。本综述介绍了使用质谱和基于免疫的技术来识别和验证 EV 蛋白生物标志物所采用的主要策略。我们报告并讨论了最近的科学研究，重点是通过 EV 发现癌症生物标志物，强调它们在几种癌症类型的快速诊断方面的巨大潜力。最后，介绍了通过开发易于使用和高通量的样品制备试剂盒，在 EV 分离和定量标准化方面取得的最新进展，这将使蛋白质 EV 生物标志物更加可靠和易于使用。这里报告的数据表明，在蛋白囊泡标记物成为诊断癌症的重要工具之前，仍然存在一些挑战需要解决。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

LuLi,TianheZhang,Mei...

Brain macrophage senescence in glioma.

SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

神经胶质瘤是一组不同的原发性中枢神经系统肿瘤，目前尚无有效的治疗方法。脑巨噬细胞包括脑实质中的小胶质细胞、脑膜-脉络丛-血管周围空间中的边界相关巨噬细胞以及浸润大脑的单核细胞衍生的巨噬细胞。随着我们对脑巨噬细胞认识的极大提高，在神经胶质瘤中发现了不同的巨噬细胞群，它们表现出功能和表型异质性。长期以来，我们一直认为脑巨噬细胞衰老是有害的，表现为特殊形式的持续细胞周期停滞和慢性低度炎症。巨噬细胞的持续衰老可能导致免疫功能障碍，可能导致神经胶质瘤的发生和发展。鉴于脑巨噬细胞在神经胶质瘤中发挥的关键作用，我们揭示了脑巨噬细胞如何进行重编程及其对神经胶质瘤的贡献。我们概述了衰老脑巨噬细胞的一般分子改变和特定生物标志物，以及功能变化（如代谢、自噬、吞噬作用、抗原呈递、浸润和募集）。此外，还讨论了与衰老脑巨噬细胞相关的遗传调控和机制的最新进展。特别是，这篇综述强调了衰老脑巨噬细胞对神经胶质瘤的贡献，这可能会推动利用脑巨噬细胞作为神经胶质瘤的预后标志物或/和治疗目标的转化努力。深入理解脑巨噬细胞衰老如何在功能上影响肿瘤微环境将是我们开发神经胶质瘤创新疗法的关键。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

YaozhengXu,ChuanHe,Y...

Gut microbiota and immunosenescence in cancer.

SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

癌症通常被定义为一种衰老疾病。随着衰老，肠道微生物群的组成、多样性和功能特征发生变化，内在和外在因素（例如饮食、药物和慢性健康状况）引发有益共生微生物的减少。如今，肠道微生物群失调被认为是癌症的一个标志。与此同时，衰老还伴随着先天性和适应性免疫的变化（称为免疫衰老），以及慢性低度炎症（称为炎症）。老年人癌症发病率和死亡率的升高与衰老相关的肠道微生物群变化有关，肠道微生物群的变化会引起全身代谢变化，导致免疫失调，从而产生潜在的致瘤作用。肠道微生物群和免疫衰老可能都会影响癌症患者对治疗的反应。深入了解与年龄相关的肠道微生物群和免疫力的变化将有助于了解老年人癌症发生和进展的风险。在这里，我们描述了癌症中肠道微生物群与衰老相关的变化，并回顾了对肠道微生物群靶向干预策略的不断发展的理解。此外，我们总结了免疫衰老的细胞和分子机制及其对癌症影响的知识。最后，我们讨论有关肠道微生物群与免疫衰老之间关系的最新知识，以及对癌症治疗的影响。针对肠道微生物群的干预策略可以减轻炎症并恢复免疫功能，从而为老年患者提供抗肿瘤益处。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

Science Translational Medicine

ShangyouZheng,Chongh...

Extracellular vesicle-packaged PIAT from cancer-associated fibroblasts drives neural remodeling by mediating m5C modification in pancreatic cancer mouse models.

Science Translational Medicine

神经周围浸润（PNI）是胰腺癌中常见的生物学特征。尽管 PNI 在胰腺癌转移、复发和术后生存不良中发挥着关键作用，但其机制在很大程度上尚不清楚。临床样本分析和内镜超声弹性评分表明癌相关成纤维细胞（CAFs）与PNI的发生密切相关。此外，CAF 衍生的细胞外囊泡 (EV) 参与背根神经节共培养和小鼠坐骨神经模型中的 PNI。接下来，我们证明 CAF 通过 PNI 相关转录物 (PIAT) 的细胞外囊泡传递来促进 PNI。从机制上讲，PIAT 特异性结合 YBX1 并阻断 YBX1-Nedd4l 相互作用，从而抑制 YBX1 泛素化和降解。此外，PIAT 以 5-甲基胞嘧啶 (m5C) 依赖性方式增强 YBX1 和 PNI 相关 mRNA 的结合。下游靶基因 YBX1 或 m5C 位点中 m5C 识别基序的突变可逆转 PIAT 介导的 PNI。与这些发现一致的是，使用 KPC 小鼠模型进行的分析表明，PIAT/YBX1 轴通过 m5C 修饰增强了 PNI。临床数据提示胰腺癌患者血清EVs中PIAT的表达与神经侵犯程度及预后相关。我们的研究揭示了肿瘤微环境（TME）中PIAT/YBX1信号轴在促进肿瘤细胞PNI中的重要作用，并为精确干扰TME中的CAF和RNA甲基化以抑制胰腺癌中的PNI提供了新的靶点。

Science Translational Medicine

TomomiTadokoro,Soich...

Human iPSC-liver organoid transplantation reduces fibrosis through immunomodulation.

Science Translational Medicine

用于移植的供体器官短缺仍然是全球严重关注的问题，并且对替代治疗的需求很高。胎儿细胞和组织具有相当大的治疗潜力，例如，类器官技术利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）产生无限的人类胎儿样细胞和组织。我们之前报道了早期胎儿肝脏样 hiPSC 衍生的肝芽 (LB) 的体内血管化，以及随后亚急性肝衰竭受体小鼠的存活率提高。在这里，我们展示了 hiPSC 肝脏类器官（LO），它可以概括妊娠中期胎儿肝脏，当移植到化学纤维化模型中的宿主肝脏表面时，可以促进肝脏从头生成，从而恢复肝功能。我们发现，与成人肝脏相比，胎儿肝脏作为造血组织，高表达巨噬细胞募集因子和抗纤维化M2巨噬细胞极化因子，由于CD163 M2巨噬细胞极化而导致纤维化减少。接下来，我们通过融合 hiPSC-LB 来诱导静态细胞间相互作用，创建了妊娠中期胎儿肝脏样 hiPSC-LO，并发现移植后它们包含复杂的结构，如肝细胞、脉管系统和胆管。这种融合使得能够产生适合移植到免疫缺陷啮齿动物肝纤维化模型中的大型人体组织。与 hiPSC-LB 相比，hiPSC-LO 表现出更好的肝功能，并且移植后的存活率和肝功能得到改善。此外，hiPSC-LO移植通过免疫调节作用，特别是对CD163吞噬细胞M2巨噬细胞极化的作用，改善了化学诱导的肝纤维化，这是肝硬化的一种症状，可导致器官功能障碍。总之，我们的结果表明 hiPSC-LO 移植是肝纤维化的一种有前途的治疗选择。