急性髓系白血病（AML）仍然是一种具有挑战性的血液恶性肿瘤，预后不良，治疗选择有限。白血病干细胞 (LSC) 会导致治疗失败、复发和不良后果。本研究探讨了静止和相关分子机制在 AML 发病机制和 LSC 功能中的作用，以确定潜在的治疗靶点。转录组分析显示，富含 LSC 的静止细胞群具有独特的基因特征，与 AML 患者的预后相关。从机制上讲，静止的原始细胞表现出增强的自噬活性，这有助于它们的持续生存能力。蛋白质组分析揭示了静止细胞和循环细胞之间铁代谢的差异需求，揭示了静止细胞对铁蛋白自噬的独特依赖性，铁蛋白自噬是一种由核受体辅激活剂 4 (NCOA4) 介导的选择性形式的自噬，可调节铁的生物利用度。我们评估了使用基因敲低和化学抑制方法抑制 NCOA4 介导的铁蛋白自噬的治疗潜力。体外试验表明，抑制 NCOA4 对白血病母细胞具有毒性，尤其是富含 CD34+CD38-LSC 的群体，但不会影响正常的 CD34+造血祖细胞。使用小鼠患者来源的 AML 异种移植 (PDX) 模型进行的体内研究证实，NCOA4 抑制可减轻肿瘤负荷并损害 LSC 活力和自我更新，表明这些细胞对铁蛋白吞噬破坏具有特定的脆弱性。我们的研究结果强调了 NCOA4 介导的铁蛋白自噬在维持 LSC 静止和功能中的作用，并表明针对该途径可能是 AML 的有效治疗策略。这项研究强调了 NCOA4 抑制改善 AML 结局的潜力，并为未来的研究和临床开发铺平了道路。

里氏转化 (RT) 是慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 向侵袭性淋巴瘤的进展。 MGA（Max 基因相关）是一种功能性 MYC 抑制因子，在 CLL 中发生 3% 的突变，在 RT 中发生 36% 的突变。然而，驱动 CLL 转为 RT 的 MGA 缺失的遗传模型和分子机制仍然难以捉摸。我们通过使用 CRISPR-Cas9 在 Sf3b1/Mdr CLL 模型中敲除 Mga 来建立 RT 小鼠模型，以确定 Mga 在 RT 中的作用。小鼠 RT 细胞表现出线粒体畸变，氧化磷酸化 (OXPHOS) 升高。通过 RNA 测序和功能表征，我们确定 Nme1（核苷二磷酸激酶）为 Mga 靶标，它通过调节 OXPHOS 驱动 RT。鉴于 NME1 也是已知的 MYC 靶标，但没有可靶向化合物，我们发现同时抑制 MYC 和电子传递链复合物 II 可显着延长 RT 小鼠体内的存活时间。我们的结果表明，Mga-Nme1 轴通过调节 OXPHOS 驱动小鼠 CLL 向 RT 的转变，突出了 RT 的潜在治疗途径。

过去 40 年来，人乳头瘤病毒介导的口咽鳞状细胞癌 (OPSCC) 的发病率有所增加，特别是在预后良好的年轻人中；然而，目前的治疗经常会导致不幸的副作用，例如吞咽困难。尽管之前的研究强调吞咽困难，但在理解 OPSCC 患者神经元变化与患者报告和功能结果之间的相关性方面仍存在重要的研究空白。为了解决这个问题，我们使用多重免疫荧光染色和机器学习检查了 OPSCC 患者的病理组织样本，将肿瘤相关神经元变化与前瞻性收集的患者报告和功能结果相关联。我们发现肾上腺素能 (TH) 和 CGRP 感觉传入神经的肿瘤富集与较差的吞咽结果相关。功能性肌电图记录显示 OPSCC 幸存者生长中 (GAP43 ) 和未成熟胆碱能 (ChAT DCX ) 神经与去神经模式之间的相关性。辐射引起的吞咽困难的小鼠模型进一步证实，未成熟的胆碱能神经和 CGRP 神经与吞咽障碍相关。临床前介​​入研究也支持 CGRP 和胆碱能 (ChAT) 神经对 OPSCC 治疗小鼠模型吞咽困难的独立贡献。我们的结果表明，CGRP 和 ChAT 神经元信号在 OPSCC 肿瘤和辐射诱发的吞咽困难中发挥着不同的作用，并提供了 OPSCC 神经景观的综合数据集。这些见解可能会指导临床肿瘤学和生存中吞咽保存的早期干预以及神经病学相关药物（例如 CGRP 阻滞剂）的重新利用。

严重酒精相关性肝炎 (AH) 是一种危及生命的酒精相关性肝病。肝脏中性粒细胞浸润是 AH 的标志，但酒精对中性粒细胞功能的影响仍然难以捉摸。确定减少中性粒细胞介导的肝损伤的治疗靶点至关重要。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在中性粒细胞的发育和功能中发挥着重要作用；然而，BTK 在 AH 中的作用尚不清楚。通过对循环中性粒细胞进行 RNA 测序，我们发现与健康对照相比，AH 患者的 Btk 表达 (P = 0.05) 和磷酸化 BTK (pBTK) 有所增加。在体外，生理相关剂量的酒精导致中性粒细胞中 TLR4 介导的 pBTK 快速诱导。在 AH 的临床前模型中，给予小分子 BTK 抑制剂（evobrutinib）或骨髓特异性 Btk 敲除可减少促炎细胞因子并减轻中性粒细胞介导的肝损伤。我们发现 pBTK 对于酒精诱导的骨髓粒细胞生成和肝脏中性粒细胞浸润至关重要。在体内，BTK 抑制或骨髓特异性 Btk 敲除可减少 AH 小鼠模型中的粒细胞生成、循环中性粒细胞、肝脏中性粒细胞浸润和肝损伤。从机制上讲，我们使用液相色谱-串联质谱法确定 CD84 是 BTK 的激酶靶点，参与粒细胞生成。在体外，CD84 促进原代人中性粒细胞中酒精诱导的白细胞介素 1β 和肿瘤坏死因子 α，而 CD84 阻断抗体治疗可抑制这种作用。我们的研究结果明确了 BTK 和 CD84 在调节中性粒细胞炎症和粒细胞生成中的作用，对 AH 具有潜在的治疗意义。

异基因造血干细胞移植 (HSCT) 受者中的单纯疱疹病毒 (HSV) 感染带来了重大挑战，其发病率、严重程度更高，并且由于 T 细胞介导的免疫受损而出现抗病毒药物耐药性的风险。本文献综述重点关注 HSCT 受者中阿昔洛韦难治性/耐药性 HSV 感染。该综述讨论了抗病毒预防的有效性、阿昔洛韦难治性/耐药性 HSV 感染的发生率，以及与这些感染相关的危险因素和潜在预后影响的确定。此外，还讨论了替代治疗方案。虽然阿昔洛韦预防治疗在减少 HSCT 受者的 HSV 感染以及在某些情况下总体死亡率方面具有显着益处，但人们仍担心出现耐药 HSV 菌株。我们的系统评价报告显示，阿昔洛韦耐药 HSV 感染的中位发病率为 16.1%，近年来有上升趋势。尽管现有研究存在局限性，HSV 对阿昔洛韦产生耐药性的潜在危险因素包括人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配、骨髓肿瘤和急性白血病以及移植物抗宿主病 (GVHD)。有限的证据表明，患有阿昔洛韦难治/耐药 HSV 感染的同种异体 HSCT 受者的预后可能较差。替代治疗方法，如膦甲酸、西多福韦、局部西多福韦、优化阿昔洛韦剂量和解旋酶引物酶抑制剂提供了有希望的选择，但需要进一步研究。总体而言，需要更大规模的研究来完善同种异体 HSCT 受者中阿昔洛韦难治性/耐药性 HSV 感染的预防和治疗策略，并确定那些风险较高的人群。© 2024 作者。约翰·威利 (John Wiley) 发表的《医学病毒学评论》

评估非高度恶性和反应性脑电图预测心脏骤停 (CA) 后良好结果的预后能力。“院外心脏骤停试验后定向低温与定向正常体温”的前瞻性观察性多中心亚研究，也称为TTM2 试验。试验地点对是否存在高度恶性的脑电图模式以及脑电图对外部刺激的反应性进行了前瞻性评估和报告。高度恶性模式被定义为爆发抑制或有或没有叠加周期性放电的抑制。 CA 后 96 小时进行多模式预测。 6 个月时的良好结果被定义为 59 个地点的 0-3.873 名昏迷患者在住院期间接受了脑电图评估的改良 Rankin 量表评分。其中，283 例（32%）取得了良好的结果。 CA 后平均 69 小时 (IQR 47-91) 记录 EEG。在 543 名患者中发现没有高度恶性的脑电图模式，其中 255 名患者（队列的 29%）保留了脑电图反应性。非高度恶性和反应性脑电图预测良好结果的敏感性为 56% (CI 50-61)，特异性为 83% (CI 80-86)。与仅评估背景模式而不考虑反应性相比，脑电图反应性的存在有助于 (p<0.001) 脑电图预测良好结果的特异性。近三分之一的昏迷患者在 CA 后复苏，具有非高度恶性和反应性脑电图这与良好的长期结果相关。应定期进行反应性测试，因为保留的脑电图反应性有助于预后表现。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

院外心脏骤停（OHCA）后的心脏骤停后综合征（PCAS）的特点是一系列病理事件，包括炎症。在随机“类固醇治疗 OHCA”(STEROHCA) 试验中，院前大剂量糖皮质激素可降低 OHCA 复苏后的白细胞介素 (IL) 6 和 C 反应蛋白水平。这项预先确定的子研究的目的是评估入院前三天的炎症反应。STEROHCA 试验招募了 137 名 OHCA 患者，随机接受院前单次注射甲泼尼龙 250 毫克或安慰剂。对入院后 0、24、48 和 72 小时的血浆样本中的炎症标志物（包括促炎细胞因子和抗炎细胞因子）进行了分析。使用对数转换数据应用混合模型分析来评估组间差异。这项子研究中纳入的 137 名患者的中位年龄为 67 岁（57 至 74 岁），180 天生存率为 75%（n = 51/68) 和 64% (n = 44/69) 分别在糖皮质激素组和安慰剂组中。总共 130 名 (95%) 患者至少有一份可用血浆样本。糖皮质激素组入院时抗炎细胞因子 IL-10 升高（比率 2.74 (1.49-5.05)，p = 0.006），但干预 24 小时后效果最强，降低了 IL-10 的促炎水平。 6（比率 0.06 (0.03-0.10)，p < 0.001），IL-8（比率 0.53 (0.38-0.75），p < 0.001），巨噬细胞趋化因子蛋白-1（MCP-1，比率 0.02 (0.13-0.31)， p < 0.001)、巨噬细胞炎症蛋白-1-β (MIP-1b，比率 0.28 (0.18-0.45)，p < 0.001) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α，比率 0.6 (0.4-0.8)，p = 0.01)。OHCA 复苏后立即给予高剂量糖皮质激素治疗会影响炎症反应，24 小时后几种全身促炎细胞因子减少。EudraCT 编号：2020-000855-11；提交日期：2020 年 3 月 30 日。网址：https://www.gov；唯一标识符：NCT04624776。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

血小板激活因子（PAF）与从排卵到胚胎运动等一系列生殖过程有关，但尚未在母马中得到广泛研究。为了鉴定 PAF 的存在并检查 PAF 在马围孕过程中的作用，对马卵泡液 (FF) 进行靶向质谱联用色谱分离 (LC-MS/MS)，并定量检测 PAF。 随后，进行了基于非靶向高分辨率质谱的脂质组学分析，以量化不同大小的排卵前卵泡中的 PAF，其中发现了不同分子种类的 PAF、PAF(14:0) 和 PAF(16:1)。随卵泡直径增大。这些发现表明，随着排卵前卵泡接近排卵，FF 内的 PAF 会增加。此外，免疫荧光染色鉴定了马输卵管上皮细胞的管腔细胞周、顶端和基底方面的 PAF 受体 (PAFR)。最后，生成了马输卵管上皮类器官模型，结果表明添加 PAF 显着增加了纤毛跳动频率 (CBF) (Hz)，这一作用与 PAF 在胚胎迁移中的作用一致。据推测，PAF 对输卵管纤毛细胞的局部作用将卵母细胞和胚胎推向子宫。在母马中，PAF 似乎是围孕期的一个贡献者，可能是排卵机制和早期妊娠对话的中介者。

虫草素 (COR) 是虫草的纯化合物，被称为腺苷类似物，对人类健康产生许多有益的影响。卵巢颗粒细胞介导的类固醇生成对于维持正常的女性生殖功能至关重要。类固醇生成急性调节蛋白（StAR）调节类固醇生成的限速步骤。 COR 已被证明可以刺激小鼠 Leydig 细胞（睾丸中的类固醇生成细胞）中 StAR 的表达。然而，COR 对卵巢颗粒细胞 StAR 表达的影响仍未确定。在本研究中，我们表明，COR 治疗可下调类固醇生成人颗粒样肿瘤细胞系 KGN 以及从接受体外受精的患者获得的人颗粒叶黄素 (hGL) 细胞的原代培养物中 StAR 的表达。使用特定的腺苷受体 (AR) 拮抗剂，我们的结果表明 COR 对 StAR 表达的抑制作用是由 AR-A1、-A2A 和 -A3 介导的。在 KGN 和原代 hGL 细胞中，COR 都会激活 ERK1/2 和 AKT 信号通路，但 COR 诱导的 StAR 表达下调只需要激活 ERK1/2。此外，我们的结果表明，COR 通过减少 SP1 转录因子的表达来下调 StAR 表达。这些结果使人们更好地了解 COR 对卵巢中 StAR 表达的生物学功能，这可能会导致女性生殖疾病替代治疗方法的开发。

Li-Fraumeni综合征（LFS）是一种罕见的常染色体显性家族性癌症综合征，由肿瘤蛋白p53基因（TP53）种系突变引起，该基因编码p53转录因子，也被称为“基因组的守护者”。 LFS 家族中最常见的癌症类型包括肉瘤、白血病、乳腺癌、脑肿瘤和肾上腺皮质癌。骨肉瘤和横纹肌肉瘤是最常见的肉瘤。 LFS 患者患早发性胃癌和结肠癌的风险增加。他们患甲状腺、肺癌、卵巢和皮肤等其他几种癌症的风险也增加。 LFS 患者终生罹患癌症的风险在男性中高于 70%，在女性中高于 90%。一些 LFS 患者在其一生中会患上多种原发性癌症，并且已经制定了筛查这些患者的指南。全身 MRI 是这些患者年度筛查的首选方式。 LFS 患者的管理指南各不相同，因为这些人更容易患上放射诱发的癌症，例如，患有 LFS 和乳腺癌的女性接受全乳房切除术，而不是乳房肿瘤切除术和放射治疗。作者回顾了影像学、影像学指南和肿瘤影像学特征在 LFS 中的作用。 ©RSNA，2024 本文提供了补充材料。