新抗原靶向治疗为癌症免疫治疗带来了一系列好处，但具有肿瘤排斥能力的肽靶点的鉴定仍然是一个限制。为了更好地定义决定肿瘤排斥潜力的标准，我们检查了针对几个不同新抗原靶标诱导的高强度 T 细胞反应以消退 MC38 肿瘤的能力。令人惊讶的是，尽管疫苗诱导的 T 细胞反应具有免疫原性，但无法使已形成的 MC38 肿瘤消退或在预防性环境中阻止肿瘤植入。然而，T 细胞对负载新抗原肽的细胞具有强大的杀伤能力。此外，肿瘤细胞的杀伤效果与细胞表面负载靶肽的 MHC 的表达水平或饱和度成正比。总的来说，这项研究证明了靶蛋白表达水平在调节新抗原的肿瘤排斥能力中发挥着关键作用。因此，除了免疫原性分析之外，纳入这一指标可能有利于抗原预测技术，以确保癌症疫苗的全面抗肿瘤效果。

T 细胞抗原偶联剂 (TAC) 是一种嵌合受体，在缺乏强直信号传导的情况下，通过选择内源性 T 细胞受体复合物来促进 T 细胞的肿瘤抗原特异性激活。先前的数据表明，TAC 使 T 细胞能够在血液学和实体瘤的临床前模型中诱导持久且安全的抗肿瘤反应。在这里，我们描述了自体 Claudin 18.2 (CLDN18.2) 导向的 TAC T 细胞疗法 TAC01-CLDN18.2 的临床前药理学和安全性，为 CLDN18.2 阳性受试者的 I/II 期临床研究做准备实体瘤。在筛选假定的 TAC 构建体后，使用胃、胃食管和胰腺肿瘤模型以及源自人类的细胞，在体外和体内评估了表达最终 CLDN18.2-TAC 受体的 TAC T 细胞的特异性、活性和细胞毒性。来自正常组织。在与天然表达 CLDN18.2 的各种 2D 肿瘤培养物以及肿瘤球体共培养时，观察到 CLDN18.2-TAC T 细胞的 CLDN18.2 特异性活性和细胞毒性。这些效应发生在低抗原水平的模型中，并且与 CLDN18.2 表达的增加呈正相关。在没有观察到脱靶或中靶/脱肿瘤效应的情况下，CLDN18.2-TAC T细胞有效地根除小鼠体内已建立的肿瘤异种移植物，在递归杀伤和肿瘤再攻击实验中产生持久功效，并且在与人类共培养中保持不反应性细胞代表重要器官。因此，数据表明，CLDN18.2-TAC T细胞可以在各种CLDN18.2阳性实体瘤模型中诱导特异性且持久的抗肿瘤反应，且没有显着的TAC依赖性毒性，支持TAC01-CLDN18的临床开发.2.

尽管积极治疗和免疫疗法取得进展，近年来神经胶质瘤患者的生存率并未显着提高。对治疗的有限反应部分归因于免疫抑制性肿瘤微环境，其中调节性 T 细胞 (Treg) 在免疫耐受中发挥着关键作用。在本研究中，我们研究了补体因子 H (FH) 对神经胶质瘤微环境中 Tregs 的影响，发现 FH 是 ICOS 配体。 FH 与这种免疫检查点分子的结合促进了 Tregs 的存活和功能，并诱导 TGF-β (TGF-β) 和 IL-10 的分泌，同时还抑制了 T 细胞增殖。我们进一步证明人类和小鼠神经胶质瘤中的癌细胞直接产生 FH。数据库调查显示，FH 表达上调与 Tregs 的存在相关，并与神经胶质瘤患者的较差预后相关。我们在小鼠模型中证实了 FH 对神经胶质瘤发育的影响，其中 FH 敲低与 ICOS Tregs 数量减少相关，并表现出延长生存的趋势 (p=0.064)。由于 Tregs 的积累代表了一个有前途的预后和治疗靶标，因此在评估神经胶质瘤免疫疗法的有效性和耐药性时应考虑评估 FH 表达。

即使在有 T 细胞浸润的肿瘤中，对免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的耐药性也很常见。因此，我们研究了 ICI 诱导的 T 细胞浸润在耐药肿瘤微环境中的后果。与 ICI 反应性肿瘤相比，治疗后 ICI 耐药性肿瘤中的 T 细胞和中性粒细胞数量增加。耐药肿瘤的特点是 IL-1 受体 1 (IL1R1) 高表达，能够对 IL-1 和 TNFα 产生协同反应，通过 NF-κB 信号传导诱导 G-CSF、CXCL1 和 CXCL2，支持肿瘤中免疫抑制性中性粒细胞积聚。这种炎症抵抗回路的扰动使肿瘤对 ICI 敏感。矛盾的是，无论在体外还是体内，T 细胞都通过 TNFα 驱动这一抵抗回路。这种炎症抵抗回路及其影响的证据也转化为人类癌症。这些数据支持 ICI 耐药机制，其中治疗诱导的 T 细胞活性可以​​驱动肿瘤对 IL-1 和 TNFα 产生耐药性，具有重要的治疗意义。

血液恶性肿瘤（HM）患者发生的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种具有特定特征的危及生命的疾病。死亡率仍然很高，但过去几年有所改善。我们的目的是描述一年期间入住法国 ICU（重症监护病房）的 HM 患者的 ARDS 特征和结果。这项全国性队列研究的数据收集自法国国家医院数据库（信息系统医疗计划（PMSI））。 2017 年入住法国 ICU 且诊断为 ARDS 的所有患者（18 岁或以上）均纳入其中。根据 HM、实体癌或无癌症的存在情况对三组进行比较。主要终点是 90 天死亡率。次要终点是 ICU 管理情况、ARDS 病因和死亡危险因素的描述。共纳入 12 846 例 ARDS 患者。其中，990 人患有 HM，2744 人患有实体癌。主要恶性肿瘤为非霍奇金淋巴瘤（NHL）（28.5%）、急性髓系白血病（AML）（20.4%）和多发性骨髓瘤（19.7%）。 HM 患者的第 90 天死亡率高于无癌症患者（64.4% vs. 46.6%，p = 0.01），但与实体癌患者没有差异（64.4% vs. 61.4%，p = 0.09） 。与两组相比，HM 患者的插管率较低（实体癌患者为 87.7% vs. 90.4%，p = 0.02；无癌症患者为 87.7% vs. 91.3%；p< 0.01）。 HM 患者死亡率的独立预测因素是淋巴瘤或急性白血病的诊断、年龄、修改后的 SAPS II 评分高、肾脏替代治疗、侵袭性真菌感染和感染性休克。细菌性肺炎、肺外感染和无创通气具有保护作用。与非癌症患者相比，因 ARDS 入住 ICU 的 HM 患者死亡率仍然很高。该人群的死亡率预测因素包括淋巴瘤或急性白血病的诊断、年龄、修改后的 SAPS II 高评分、肾脏替代疗法、侵袭性真菌感染和败血性休克。© 2024。作者。

维持癌症治疗的剂量强度是侵袭性血液恶性肿瘤的重要预后因素。本研究的目的是评估患有急性髓系白血病 (AML) 或侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的重症监护病房 (ICU) 幸存者的长期结果，重点是恢复预期的治疗癌症治疗的最佳方案。我们进行了一项回顾性（2013-2021）单中心观察研究，其中纳入了意外入院后从 ICU 存活下来的 AML 和 B-NHL 患者。主要终点是 ICU 出院后预期最佳癌症治疗的变化。次要终点是 1 年无进展生存率和总生存率。通过多变量逻辑回归评估与癌症治疗修改相关的决定因素。在研究期间，366 名 AML 或 B-NHL 患者入住 ICU，其中 170 名 AML (n = 92) 和 B-NHL (n = 78）形成了感兴趣的群体。 68% 的患者最近被诊断出患有血液恶性肿瘤。入院序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分为 5（四分位距 4-8）。在 ICU 住院期间，30 名患者（17.6%）需要有创机械通气，29 名患者（17.0%）需要升压药物支持，16 名患者（9.4%）需要肾脏替代治疗。出院后 ICU 的一年生存率为 59.5%。 72 名患者 (42%) 需要进一步修改血液治疗方案。在多变量分析中，年龄 > 65岁（比值比（OR）3.54 [95%-置信区间1.67-7.50]，p < 0.001），ICU出院高胆红素血症 > 20 µmol/L（OR 3.01 [1.10-8.15]，p = 0.031）和治疗限制（OR 16.5 [1.83-149.7]，p= 0.012）与癌症治疗的修改独立相关。 ICU 后癌症治疗的修改对院内 1 年总生存率和无进展生存率具有显着影响。 58% 患有侵袭性血液恶性肿瘤的 ICU 幸存者可以恢复预期的癌症治疗。出院时，高龄、持续性肝功能障碍和限制进一步生命支持治疗的决定是癌症治疗调整的独立决定因素。这些修改与恶化的一年结果相关。© 2024。作者。

出血事件是血液系统恶性肿瘤危重患者的常见并发症。本研究的目的是评估患有血液系统恶性肿瘤的危重患者的 ICU 获得性严重出血事件的发生率并确定其决定因素。我们进行了一项单中心回顾性研究，纳入了 12 年期间（2007-2018 年）所有有血液系统恶性肿瘤病史、需要计划外入住 ICU 的成年患者。主要终点是 ICU 获得性（即入住 ICU 后第一个 24 小时后）严重出血事件的发生情况，定义为世界卫生组织分类的 3 级或 4 级。总共分析了 1012 名患者，主要包括诊断为淋巴瘤（n = 434，42.9%）和白血病或骨髓增生异常综合征（n = 266，26.3%）。大多数患者最近被诊断出来（n = 340，33.6%），并在过去 3 个月内接受积极的癌症治疗（n = 604，59.7%）。入院的主要原因是感染（n = 479，47.3%），但很大一部分患者因原发性出血入院（n = 99，10%）。入住 ICU 3.0 天 [1.0-7.0] 后，109 名 (10.8%) 患者发生了 ICU 获得性严重出血事件。出血的主要来源是胃肠道（n = 44，40.3%）。经历 ICU 获得性严重出血事件的患者在 ICU 住院时间延长（9.0 天 [1.0-6.0] 对比非出血患者 3.0 天 [3.5-15.0]，p<0.001），并且随着住院时间的增加，结果恶化。 ICU 和院内死亡率（分别为 55% vs. 18.3% 和 65.7% vs. 33.1%，p<0.001）。在多变量分析中，ICU获得性严重出血事件的独立预测因子是慢性肾脏疾病（病因特异性风险2.00 [1.19-3.31]，p = 0.008），这是入ICU时存在的主要出血事件（CSH 4.17 [2.71] -6.43]，p < 0.001），非血小板 SOFA 评分（CSH 每增加 1.06 [1.01-1.11]，p = 0.02）和凝血酶原时间延长（CSH 每增加 5% 0.90 [0.85-0.96]，p = 0.001）在感兴趣事件的前一天。大出血事件是患有血液系统恶性肿瘤的危重患者的常见并发症，并且与预后恶化相关。我们确定了相关的出血风险因素，这可能会促使采取更密切的监测或采取预防措施。© 2024。作者。

组织微环境乳酸水平的评估已成为微循环和早期器官功能障碍的重要指标。乳酰化修饰与乳酸浓度密切相关，代表了一种针对蛋白质赖氨酸残基的新型翻译后改变。翻译后修饰是能够调节蛋白质活性和功能的化学变化，是增强蛋白质组多样性和影响各种生命过程的快速机制。虽然以前的研究主要集中在组蛋白乳酰化上，但最近的研究揭示了非组蛋白蛋白质上乳酰化的发生，对基因表达和细胞间通讯产生显着影响。乳酰化与胚胎发育、神经元兴奋性、炎症反应、心血管疾病、肿瘤进展、侵袭和衰老等多种疾病有关。因此，乳酰化在许多病理条件下成为关键调节剂。本综述深入探讨了乳酰化和疾病发病机制的机制，阐明了乳酰化在疾病进展中的多方面作用，并确定了与乳酰化相关的新治疗靶点，为未来的临床干预提供了潜在的途径。

结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL) 在放化疗后复发率很高。耐药性可以通过小细胞外囊泡 (sEV) 的负载介导。在这里，我们发现肿瘤细胞和血清 sEV 中高丰度的跨膜糖蛋白 CD98hc 与 ENKTL 进展和耐药性相关。从机制上讲，聚乙二醇化天冬酰胺酶 (PEG-asp) 治疗（一种针对 ENKTL 的常见疗法）促进转录因子 ATF4 易位至细胞核，在细胞核中它被 USP1 稳定，随后增加 CD98hc 表达。在肿瘤细胞衍生的 sEV 中递送的 CD98hc 增加了培养的人 NK 淋巴瘤细胞系、动物模型和难治性/复发性 ENKTL 患者样本中的肿瘤细胞增殖和耐药性。此外，抑制USP1和EV分泌可协同增强PEG-asp的细胞毒性。这些数据表明，靶向 CD98hc 治疗 ENKTL 可能有利于克服耐药性。

双皮质素样激酶 1 (DCLK1) 被认为是胃癌 (GC) 的驱动因素，可磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基。在这里，我们表明 DCLK1 的激酶活性协调了癌细胞的内在和外在过程，导致 GC 细胞的促侵袭和促转移重编程。抑制 DCLK1 激酶活性可减少小鼠体内 MKN1 人胃癌细胞形成的皮下异种移植肿瘤的生长，并降低基质标志物 α-Sma、波形蛋白和胶原蛋白的丰度。在由表达激酶失活 DCLK1 突变体 (MKN1D511N) 的 MKN1 细胞形成的异种移植肿瘤的小鼠中也观察到了类似的效果。与对照细胞相比，MKN1D511N 细胞的体外迁移潜力和干性也降低。与移植对照 MKN1 细胞的小鼠相比，原位移植过表达 DCLK1 (MKN1DCLK1) 的 MKN1 细胞的小鼠表现出更高的侵袭性，并且肺转移的发生率更高。从机制上讲，我们发现趋化因子 CXCL12 在培养的 MKN1 细胞和皮下植入 MKN1DCLK1 细胞形成的胃肿瘤的小鼠中作用于 DCLK1 下游。此外，抑制 DCLK1 激酶活性或 DCLK1D511N 表达可逆转促肿瘤发生和促转移表型。总之，这项研究确立了 DCLK1 作为 GC 的一种广泛作用且具有潜在靶向性的启动子。