肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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ZigeJin,HanlingWang,...

GATA2 promotes castration-resistant prostate cancer development by suppressing IFN-β axis-mediated antitumor immunity.

长期接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗后，几乎不可避免地会发生去势抵抗性前列腺癌（CRPC），导致显着的死亡率。研究驱动 CRPC 发展的机制势在必行。在这里，我们确定了在 CRPC 患者中频繁扩增的先锋转录因子 GATA2 抑制干扰素 (IFN)-β 介导的抗肿瘤免疫，从而促进 CRPC 进展。采用基因工程小鼠模型 (GEMM)，我们证明 GATA2 过表达阻碍去势诱导的细胞凋亡和肿瘤缩小，促进肿瘤转移和 CRPC 发展。值得注意的是，GATA2 主要通过抑制去势诱导的 IFN-β 信号激活和 CD8 T 细胞浸润来驱动去势抵抗。这一发现与 CRPC 患者中 GATA2 表达和 IFNB1 表达以及 CD8 T 细胞浸润之间的负相关相一致。从机制上讲，GATA2 招募 PIAS1 作为辅抑制子，并以不依赖雄激素的方式重新编程 IFN-β 轴的关键转录因子 IRF3 的顺反子。此外，我们还发现了一种新型沉默元件，它通过环向 IFNB1 启动子来促进 GATA2 和 PIAS1 的功能。重要的是，GATA2 的消耗增强了抗肿瘤免疫力并减弱了 CRPC 的发展。因此，我们的研究结果阐明了一种新机制，其中 GATA2 通过抑制 IFN-β 轴介导的抗肿瘤免疫来促进 CRPC 进展，强调 GATA2 作为 CRPC 的一个有前景的治疗靶点。© 2024。作者获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

XinmiaoWang,HuiZhao,...

NNMT switches the proangiogenic phenotype of cancer-associated fibroblasts via epigenetically regulating ETS2/VEGFA axis.

已知癌症相关成纤维细胞 (CAF) 可以促进口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 的血管生成。然而，CAF 在肿瘤微环境中促进血管生成的表观遗传机制仍不清楚。烟酰胺 N'-甲基转移酶 (NNMT) 是 N-甲基转移酶家族的成员，被发现是 CAF 激活的关键分子。这项研究表明，成纤维细胞中的 NNMT 通过 OSCC 中的表观遗传重编程 - ETS2-VEGFA 信号轴促进血管生成和肿瘤生长。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析表明，NNMT主要在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的成纤维细胞中高表达。此外，对TCGA数据库的分析和临床样本的多重免疫组化染色也发现NNMT与肿瘤血管生成之间呈正相关。本研究进一步采用组装的类器官模型和成纤维细胞-内皮细胞共培养模型来验证 NNMT 的促血管生成能力。在分子水平上，发现CAF中NNMT的高表达通过介导甲基化沉积来调节H3K27甲基化水平，从而促进ETS2的表达。此外，本研究还证实ETS2是VEGFA的激活转录因子。总的来说，我们的研究结果描绘了血管生成的表观遗传分子调控网络，并为探索 OSCC 的新靶点和临床策略提供了理论基础。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

HeleneHoffmann,Marti...

Normalization of Snai1-mediated vessel dysfunction increases drug response in cancer.

肿瘤中的血管通常功能失调。这损害了治疗剂向癌细胞的递送和在癌细胞之间的分布。随后，治疗效果会降低，剂量增加会增加对非恶性组织的不利影响。功能障碍的血管表型归因于异常的促血管生成信号传导，抗血管生成剂可以改善血管功能障碍的特征。然而，它们同时降低了血管密度，从而阻碍了药物输送和分布。为了探索在不影响肿瘤微环境中血管密度的情况下改善血管功能的可能性，我们评估了参与上皮间质转化（EMT）的转录因子（TF）作为潜在靶点。基于 EMT 和内皮细胞血管生成激活之间的相似性，我们假设这些 TF，特别是 Snai1，可能作为血管功能障碍的关键调节因子。体外实验表明，Snai1（类似 Slug 和 Twist1）可调节内皮细胞通透性、肿瘤细胞迁移的允许性以及尖端/茎细胞的形成。小鼠内皮特异性、杂合性敲除 Snai1 可改善植入肿瘤的血管质量。这导致更好的氧合和减少转移。值得注意的是，Snai1KD 小鼠的肿瘤对化疗的反应明显更好，因为药物以显着增加的速率转运到肿瘤中并且分布更均匀。因此，我们证明在恶性肿瘤中恢复血管稳态而不影响血管密度是可行的。将此类血管再造与抗癌药物相结合，可实现减少非恶性组织治疗毒性的战略治疗方法。© 2024。作者。

HiroshiIkeuchi,Yusuk...

GLI1 confers resistance to PARP inhibitors by activating the DNA damage repair pathway.

确定抗癌药物的作用机制是新药开发的重要一步。在这项研究中，我们建立了一个由 68 个癌基因（MANO panel）组成的综合筛选平台，涵盖 243 个遗传变异，以识别药物疗效的预测标记。使用针对 EGFR、BRAF 和 MAP2K1 的药物进行了验证，证实了该功能筛选组的实用性。对 BRCA2 敲除 DLD1 细胞系 (DLD1-KO) 的筛选显示，表达 SMO 和 GLI1 的细胞对奥拉帕尼具有耐药性。基因集富集分析确定了与 DNA 损伤修复相关的基因，这些基因在过度表达 SMO 和 GLI1 的细胞中富集。 GLI1 表达显着上调与同源重组修复 (HR) 相关的基因（例如 FANC 家族和 BRCA1/2）的表达，这表明 PARP 抑制剂耐药。尽管并非所有核苷酸切除修复 (NER) 途径的代表性基因均上调，但 GLI1 增强了 NER 活性。 GLI1抑制剂在体外和体内均能有效对抗过度表达GLI1的DLD1-KO细胞。此外，奥拉帕尼和GLI1抑制剂的联合治疗对DLD1-KO表现出协同作用，表明GLI1抑制剂针对DNA损伤修复缺陷的癌症的临床应用可能。该平台能够识别与药物敏感性相关的生物标志物，是药物开发的有用工具。© 2024。作者。

JinpengHu,XinqiaoLi,...

CircVPS8 promotes the malignant phenotype and inhibits ferroptosis of glioma stem cells by acting as a scaffold for MKRN1, SOX15 and HNF4A.

通过针对特定铁死亡靶标的治疗干预措施，胶质母细胞瘤领域取得了令人兴奋的突破。尽管如此，circRNA 调节铁死亡途径的确切机制尚未完全阐明。在这里，我们鉴定了一种新的 circRNA，circVPS8，它在胶质母细胞瘤中高表达。我们的研究结果表明，circVPS8 增强神经胶质瘤干细胞的活力、增殖、球体形成能力和干性。此外，它还能抑制 GSC 中的铁死亡。在体内，实验进一步支持了 circVPS8 促进胶质母细胞瘤生长。从机制上讲，circVPS8充当支架，与MKRN1和SOX15结合，从而促进MKRN1的泛素化和随后SOX15的降解。由于竞争性结合，MKRN1 对 HNF4A 的泛素化能力降低，导致 HNF4A 表达升高。 HNF4A 表达增加和 SOX15 表达减少可协同抑制胶质母细胞瘤中的铁死亡。总体而言，我们的研究强调 circVPS8 作为一个有前途的治疗靶点，并为胶质母细胞瘤的临床靶向治疗提供了宝贵的见解。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

NiphatJirapongwattan...

RHNO1: at the crossroads of DNA replication stress, DNA repair, and cancer.

DNA 复制应激 (DRS) 反应是面对 DNA 复制的内在和外在障碍时维持基因组完整性的重要稳态机制。重要的是，肿瘤细胞中的 DRS 通常显着增加，使得肿瘤依赖于细胞 DRS 反应来生长和存活。 Rad9-Hus1-Rad1 相互作用核孤儿 1 (RHNO1) 是一种参与 DRS 反应的蛋白质，最近已成为癌症的潜在治疗靶点。 RHNO1 与 9-1-1 检查点钳和 TopBP1 相互作用，激活 ATR/Chk1 信号通路，这是 DRS 反应的关键介质。此外，RHNO1 最近还被确定为 theta 介导的末端连接 (TMEJ) 的关键促进剂，这是一种与癌症进展和化疗耐药有关的 DNA 修复机制。在这篇文献综述中，我们概述了我们目前对 RHNO1 的理解，包括其结构、在 DRS 反应中的功能以及在 DNA 修复中的作用，并讨论了其作为癌症治疗靶点的潜力。 RHNO1 的治疗靶向有望治疗 DRS 升高的肿瘤以及 DNA 修复缺陷的肿瘤，包括同源重组 DNA 修复缺陷 (HRD) 肿瘤。对 RHNO1 在癌症中的功能的进一步研究以及针对 RHNO1 的方法的开发预计将产生癌症治疗的新策略。© 2024。作者获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

SituXiong,ShengLi,Zh...

A noncanonical E3 ubiquitin ligase RNF41-mediated MYO1C stability promotes prostate cancer metastasis by inducing actin remodeling.

前列腺癌骨转移是前列腺癌（PCa）患者死亡的主要原因。然而，人们对潜在机制知之甚少。在这里，我们报告高水平的 RNF41 与转移性人类前列腺癌有关。 RNF41 沉默可抑制体内外前列腺癌细胞的生长、细胞迁移和侵袭。从机制上讲，我们发现 RNF41 诱导 MYO1C 的 K27 和 K63 连接的非典型多泛素化，以增强其稳定性并诱导肌动蛋白重塑，从而促进 PCa 骨转移。 RNF41 在转移性前列腺癌组织中显着上调，并与 MYO1C 表达呈正相关。此外，我们在动脉内注射骨转移异种移植模型中显示，通过抑制 RNF41 来靶向 MYO1C 稳定性可显着抑制 PCa 骨转移。总的来说，我们的研究结果表明 RNF41 是前列腺癌细胞生长和转移的重要调节因子，靶向 RNF41/MYO1C 可能是改善前列腺癌进展和转移的有价值的策略。© 2024。作者，获得 Springer Nature 独家许可有限的。

YifuSong,YaochuanZha...

CCL2 mediated IKZF1 expression promotes M2 polarization of glioma-associated macrophages through CD84-SHP2 pathway.

神经胶质瘤干细胞（GSC）的原神经间充质（PN-MES）转化可以显着增加增殖、侵袭、化疗耐受性和复发。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M2样极化具有很强的免疫抑制作用，促进肿瘤恶性和血管生成。对 GSC 和 TAM 之间的相互作用及其相关分子机制的了解有限。本研究通过生物信息学分析、GSC与TAM共培养、TAM极化表型测定等体外实验证实，MES-GSCs分泌的CCL2通过IKZF1-CD84-SHP2途径和PN-促进TAM-M2极化。通过 TAM 中的 IKZF1-LRG1 途径对 GSC 进行 MES 转化。 IKZF1 抑制剂可以显着减少动物神经胶质瘤模型中的肿瘤体积并提高生存率，并抑制 TAM-M2 极化和 GSC 恶性表型。本研究结果表明胶质瘤微环境中 TAM 和 GSC 之间的重要相互作用及其在肿瘤进展中的作用。这些发现还为 TAM 功能和 GSC 恶性表型调节的后续临床转化研究提供了一个新靶标。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

MengyingCui,ZhichaoL...

CRISPR-based dissection of microRNA-23a ~ 27a ~ 24-2 cluster functionality in hepatocellular carcinoma.

miR-23a ~ 27a ~ 24-2 簇在包括肝细胞癌 (HCC) 在内的多种癌症中普遍上调，引发了对其三种成熟 miRNA 的具体功能及其整合功能的疑问。利用CRISPR敲除（KO）、CRISPR干扰（CRISPRi）和CRISPR激活（CRISPRa）技术，我们建立了受控的内源性miR-23a ~ 27 ~ a24-2细胞模型，以揭示它们在HCC中的作用和信号通路。 miR-23a KO 和 miR-27a KO 均在体外和体内表现出细胞生长减少，揭示了整合的致癌功能。功能分析表明，细胞周期停滞，特别是在 G2/M 期，是通过 CDK1/细胞周期蛋白 B 激活的下调实现的。高通量 RNA-seq 与 miRNA 靶标预测相结合，揭示了 miR-23a/miR-27a 调控的基因网络，并通过多种技术进行了验证。虽然 miR-23a 和 miR-27a 在细胞迁移和间质-上皮转化中表现出相反的作用，但整合的 CRISPRi/a 分析表明 miR-23a ~ 27a ~ 24-2 簇在细胞迁移中具有致癌作用。这种参与可能涵盖两个信号轴：HCC 细胞中的 miR-23a-BMPR2 和 miR-27a-TMEM170B。总之，我们的 CRISPRi/a 研究为理解内源 miRNA 簇的综合作用和潜在机制提供了一个有价值的工具，为 miRNA 靶向治疗干预的有希望的方向铺平了道路。© 2024。作者。

JoshuaCorbin,XufenYu...

EZH2 PROTACs target EZH2- and FOXM1-associated oncogenic nodes, suppressing breast cancer cell growth.

乳腺癌（BC）仍然是女性癌症相关死亡的第二大原因。对雌激素受体 (ER) 抑制剂他莫昔芬等激素疗法的耐药性是 BC 治疗的主要障碍。 zeste 同源物 2 (EZH2) 的增强子是 Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 的甲基转移酶成分，与他莫昔芬耐药有关。有证据表明，EZH2 通常以不依赖甲基转移酶的方式通过与致癌转录因子相互作用而作为转录共激活因子发挥非经典功能。与甲基转移酶抑制剂不同，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 可以抑制 EZH2 的激活和抑制功能。在这里，我们发现，与甲基转移酶抑制剂相比，EZH2 PROTAC、MS177 和 MS8815 能更大程度地有效抑制 BC 细胞（包括具有获得性他莫昔芬耐药性的细胞）的生长。从机制上讲，EZH2 与叉头框 M1 (FOXM1) 结合，并与 FOXM1 靶基因的启动子结合。 EZH2 PROTAC 诱导 EZH2 和 FOXM1 降解，导致参与细胞周期进程和他莫昔芬耐药性的靶基因表达减少。总之，这项研究支持 EZH2 靶向 PROTAC 代表了 BC 未来治疗的一个有前途的研究途径，包括在他莫昔芬耐药的情况下。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。