复发引起的胶质母细胞瘤在临床上具有 10-15 个月总生存期的挑战。之前我们发现胶质母细胞瘤中的治疗诱导衰老（TIS）可逆转并导致复发。在这里，我们的目标是描绘 TIS 逆转机制，以进行潜在的治疗干预，以防止 GBM 复发。从 GBM 患者来源的原代培养物和模拟临床情况的细胞系中捕获残留衰老 (RS) 和残留衰老结束 (ERS) 细胞。通过 RNA 测序、转录物/蛋白质验证、敲除/抑制剂研究、ChIP RT-PCR、生化测定和 IHC 来了解 TIS 逆转的机制。在 GBM 原位小鼠模型中进行体内验证。转录组分析显示 ER 应激-UPR 和衰老相关分泌表型 (SASP) 与 TIS 诱导和逆转共表达。 RS 细胞大量产生和分泌 SASP 可以以与辐射无关的旁分泌方式诱导衰老、ROS、DNA 损伤和 ER 应激。中和 RS 分泌组 IL1β 中最显着富集的细胞因子，抑制 SASP 并延迟衰老逆转。从机制上讲，随着 SASP 和内质网中大量蛋白质的积累，RS 细胞表现出应激的 ER 形态、上调的 ER 应激标记以及通过 peIF2α-ATF4-CHOP 激活 PERK 通路，并在 ERS ​​中自发解决。 ChIP RT-PCR 显示 CHOP 占据 CXCL8/IL8、CDKN1A/p21 和 BCL2L1/BCLXL，有助于存活。 GSK2606414 的 PERK 敲除/抑制与辐射相结合，可在不使用 SASP 的情况下导致持续的 ER 应激和衰老。 RS 中的 PERKi 通过细胞凋亡起到衰老作用，并在体外和体内预防复发，改善总体生存。我们证明 PERK 介导的 UPR 调节衰老逆转，其抑制作用可作为胶质母细胞瘤的潜在衰老治疗选择。© 作者2024 年。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

在美国，儿童低级别胶质瘤的发病率一直在上升，反映出儿童和孕产妇肥胖率的上升。最近，肥胖母亲的孩子被证明患脑瘤的几率更高。重要的是，鉴于高脂肪和高糖 (HFHS) 食物选择的普遍存在，美国的肥胖很大程度上是由饮食驱动的。由于高脂肪饮食暴露可以增加胚胎神经胶质祖细胞（NPC）的增殖，这是低级别神经胶质瘤的潜在细胞来源，因此我们假设在子宫内暴露于致肥胖饮食会通过影响肿瘤细胞来改变儿童大脑外显率和潜伏期我们采用了几种 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 小儿脑肿瘤易感综合征的小鼠模型，其中视神经胶质瘤 (Nf1-OPG) 起源于胚胎第三脑室区 (TVZ) 的 NPC。我们将母鼠和后代暴露于导致肥胖的 HFHS 饮食或对照饲料中，并分析了 E19.5 时的胎儿神经发育和 6w-3mo 时的肿瘤形成。来自 HFHS 饮食的母鼠的后代表现出 TVZ NPC 增殖和神经胶质分化增加。饮食转换队列证实，这些影响取决于母亲的饮食，而不是母亲的体重。致肥饮食（Ob）同样加速了高外显率 Nf1-OPG 菌株中的神经胶质瘤形成，并增加了两种低外显率 Nf1-OPG 菌株中的神经胶质瘤外显率。相比之下，仅在产后接触 Ob 并不能重现这些影响。这些发现表明，母亲肥胖饮食是小鼠 Nf1-OPG 形成的危险因素，部分通过子宫内对肿瘤细胞来源的影响发挥作用。© 作者(s) 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性的脑癌，对传统的免疫治疗策略具有抵抗力。 Botensilimab 是一种 Fc 增强型抗 CTLA-4 抗体 (FcE-aCTLA-4)，在“感冒”癌症和免疫治疗难治性癌症中显示出持久的活性。我们评估了 FcE-aCTLA 小鼠类似物的功效和免疫微环境表型在难治性胶质母细胞瘤临床前模型中，无论是作为单一疗法还是与通过低强度脉冲超声和微泡 (LIPU/MB) 输送的阿霉素联合使用，均为 -4。此外，我们研究了 4 名接受阿霉素、抗 PD-1 联合 LIPU/MB 治疗的胶质母细胞瘤患者，以研究阿霉素调节肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞 (TAM) 中 FcγR 表达的新作用。FcE-aCTLA-4 表现出高亲和力与 FcγRIV 结合，FcγRIV 是人 FcγRIIIA 的小鼠直系同源物，在人胶质母细胞瘤的 TAM 中高度表达，在诊断时表达最为强烈。值得注意的是，FcE-aCTLA-4 通过 TAM 介导的吞噬作用介导肿瘤内调节性 T 细胞 (Treg) 的选择性耗竭，同时保留外周 T 细胞。阿霉素是一种具有免疫调节功能的化疗药物，在接受阿霉素和抗 PD-1 联合 LIPU/MB 治疗的胶质母细胞瘤患者中，发现其 TAM 上的 FcγRIIIA 上调。在免疫治疗耐药性神经胶质瘤的小鼠模型中，FcE-aCTLA-4、抗 PD-1 和多柔比星与 LIPU/MB 的组合方案实现了 90% 的治愈率，这与活化的 CD8 T 细胞的强劲浸润和肿瘤再攻击时的排斥反应证明了免疫记忆的建立。我们的研究结果表明，FcE-aCTLA-4 可在小鼠神经胶质瘤中促进强大的免疫调节和抗肿瘤作用，并且在与抗 PD-1、阿霉素和 LIPU 联合使用时显着增强。 MB。我们目前正在临床试验中研究这种组合策略 (clinicaltrials.gov NCT05864534)。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

据报道，垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）接受常规蝶鞍照射后，继发性脑肿瘤、颈动脉狭窄和中风的风险更高。立体定向放射外科 (SRS) 是一种更有针对性的方法，现在越来越多地使用。目的是评估 SRS 后继发性脑肿瘤、颈动脉狭窄/闭塞和中风的风险。在这项多中心回顾性研究中，研究了 2,254 名 PitNET 患者，其中暴露组 1,377 名，对照组 877 名。共有 9,840.1 名患者- SRS 组的风险年数和对照组的风险年数为 5,266.5 年。 SRS 组继发性颅内肿瘤的 15 年累积概率为 2.3% (95%CI:0.5%, 4.1%)，对照组为 3.7% (95%CI:0%, 8.7%) (p=0.6)，发病率分别为每千人 1.32 例和每千人 0.95 例。按年龄分层时，SRS 与肿瘤发生风险增加无关（HR：1.59 [95％CI：0.57，4.47]，p = 0.38）。 SRS 组中新发颈动脉狭窄/闭塞的 15 年概率为 0.9% (95%CI: 0.2, 1.6)，对照组为 2% (95%CI: 0, 4.4) (p=0.8)。 SRS 组的 15 年卒中概率为 2.6%（95%CI：0.6%、4.6%），对照组为 11.1%（95%CI：6%、15.9%）（p<0.001）。在按年龄分层的 cox 多变量分析中，SRS（HR 1.85[95%CI:0.64, 5.35]，p=0.26）与新发中风风险无关。长期继发性脑肿瘤、新发狭窄或闭塞的风险没有增加在本研究中，通过影像学监测，与对照组相比，SRS 组出现了中风。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

松果体实质肿瘤是罕见的肿瘤，缺乏基于证据的治疗建议。这些肿瘤在生物学、临床特征和预后方面各不相同，需要的治疗范围从单纯手术切除到强化多模式抗肿瘤治疗。最近，国际合作研究揭示了这些肿瘤的基因组图谱，从而完善了第五版世界卫生组织 (WHO) 中枢神经系统肿瘤分类中基于分子的疾病分类。在这篇综述中，我们总结了有关诊断和治疗方法的文献，并对松果体区固有肿块患者的临床治疗提出了务实的建议，包括实质肿瘤（松果体细胞瘤、松果体中间分化实质肿瘤和松果体母细胞瘤）、松果体囊肿、和松果体区乳头状肿瘤。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

不同年龄组神经胶质瘤中 IDH 突变的频率和意义尚不完全清楚。我们对 IDH 突变神经胶质瘤患者进行了多中心回顾性年龄分层比较，以确定临床基因组特征、治疗和结果的年龄特异性差异。来自 IDH 突变、分级患者的临床、组织学和测序数据2-4 个神经胶质瘤，是从 2013 年至 2019 年期间从合作机构收集的。患者被分为儿童（<19岁）、青少年（19-39岁）或老年人（≥40岁）。使用费舍尔精确检验或方差分析对不同年龄组的临床表现、治疗、组织学和分子特征进行比较。 Cox 比例风险回归用于确定年龄和其他协变量与总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的关联。我们通过临床数据确定了 379 名 IDH 突变神经胶质瘤患者（204 年）的队列。共有 155 例（41%）少突胶质细胞瘤和 224 例（59%）星形细胞瘤。与儿童和成人组相比，YA 的 PFS 和中位恶变时间 (MT) 显着缩短，但 OS 没有显着差异。在多变量分析中调整病理类型、切除范围和前期治疗后，YA 组可独立预测 PFS 短于儿童和成人组。在星形细胞瘤中，CDK4/6 拷贝数扩增与较短的 PFS 和较短的 OS 相关。在少突胶质细胞瘤中，PIK3CA 和 CDKN2A/2B 的改变与较短的 OS 相关。IDH 突变胶质瘤 YA 患者的 PFS 和 MT 时间显着较短，但与儿童和成人组相比，OS 没有差异。治疗方法因患者年龄而异，需要进一步研究作为可寻址的年龄相关结果驱动因素。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

横纹肌样瘤 (RT) 是一种侵袭性、罕见的肿瘤，主要影响幼儿，其特征是双等位基因 SMARCB1 基因失活。虽然大多数 SMARCB1 改变是从头获得的，但三分之一的病例表现出种系改变，定义为横纹肌样瘤易感综合征 (RTPS1)。随着下一代测序 (NGS) 灵敏度的提高，与遗传疾病相关的基因中的嵌合现象更容易被检测到。本研究的重点是使用定制的 NGS panel 探索 SMARCB1 种系改变，特别是接受 RT 的儿童和父母的血液样本中的镶嵌现象。对 280 名儿童和 140 名父母进行种系分析的队列进行了研究。使用针对 SMARCB1 基因的平均深度为 1,500 倍的定制 NGS 面板重新分析了 111 名 RT 儿童和 32 名父母的种系 DNA，以识别传统低灵敏度方法未检测到的基因内变异。获得了 77 名患者的随访数据。发现了 9 例之前未检测到的嵌合病例，队列中共有 17/280 名患者存在嵌合变异 (6.1%)，变异等位基因频率在 0.9% 至 33% 之间，从而突出了之前的情况低估了其流行率。随访数据显示，七分之四的具有嵌合变异的幸存者出现了独特的新肿瘤，其中两个与初始肿瘤共享 SMARCB1 改变，强调了 SMARCB1 嵌合体的潜在临床影响。迄今为止，放疗中 SMARCB1 嵌合体的低估率强调了需要优化遗传咨询和肿瘤监测。考虑到 RT 的可怕预后，这些发现具有重大的医学意义。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

我们对脑膜瘤分子生物学理解的进步使得预测患者预后和肿瘤复发以及确定治疗设计新靶点的能力显着提高。具体来说，基于 DNA 甲基化的脑膜瘤分类极大地提高了我们对患者进行风险分层的能力，然而，这些 DNA 甲基化特征对脑膜瘤生物学的潜在影响出现了新的问题。本研究利用来自 486 个脑膜瘤样本的 RNA-seq 数据对应于三个脑膜瘤 DNA 甲基化组（Merlin 完整、免疫富集和有丝分裂），然后利用人脑膜瘤细胞系进行体外实验。我们鉴定了脑膜瘤 DNA 甲基化组之间 RNA 剪接的变化，包括与有丝分裂相关的个体剪接事件脑膜瘤并预测肿瘤复发和总体患者预后，并编译一组剪接事件，可以根据 RNA-seq 数据准确预测 DNA 甲基化分类。此外，我们使用 RT-PCR 在患者样本和脑膜瘤细胞系中验证了这些事件。此外，我们还发现了位于 RNA 剪接事件上游的 RNA 结合蛋白和剪接因子的改变，包括过度有丝分裂脑膜瘤中 SRSF1 的上调，我们证明这会驱动替代性 RNA 剪接变化。最后，我们设计了剪接转换反义寡核苷酸来靶向在有丝分裂脑膜瘤中观察到的 NASP 和 MFF 中的 RNA 剪接变化，为基于 RNA 的治疗设计提供了基本原理。RNA 剪接是脑膜瘤表型的重要驱动因素，可用于预测患者，并作为治疗漏洞的潜在利用。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。

胶质瘤干细胞（GSC）的自我更新是胶质母细胞瘤（GBM）治疗耐药和复发的原因。肿瘤坏死因子 α (TNFα) 和 TNF 信号通路在临床前模型和肿瘤患者中显示出抗肿瘤活性。然而，根据胶质瘤基因组图谱数据库，TNFα对胶质瘤临床预后没有显着意义。本研究旨在探讨肿瘤微环境中的TNFα是否维持GSC的自我更新并导致胶质瘤患者预后较差。采用空间转录组学、免疫印迹、球体形成实验、极限稀释和基因表达分析来确定TNFα对胶质瘤患者预后的作用。 GSC 的自我更新。采用质谱、RNA测序检测、生物信息分析、qRT-RNA、免疫荧光、免疫组化、单细胞RNA测序、体外和体内模型揭示TNFα诱导GSC自我更新的机制。低水平的TNFα显示对 GSC 自我更新有促进作用，且神经胶质瘤预后较差。从机制上讲，Vasorin (VASN) 通过增强糖酵解介导 TNFα 诱导的自我更新。糖酵解产生的乳酸抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌TNFα，使TNFα维持在较低水平。VASN介导的TNFα诱导的GSC自我更新为内源性TNFα作用于GBM的失败提供了可能的解释。结合靶向 VASN 和 TNFα 抗肿瘤作用可能是治疗 GBM 的有效方法。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）通常具有侵袭性，并会发生远处转移，而目前的治疗方法难以治愈。然而，PitNET 攻击性的分子机制尚不清楚。发育多能性相关 4 (DPPA4) 被认为是一种干细胞调节基因，在某些癌症中过度表达，但其在 PitNET 攻击性背景下的功能尚不清楚。我们采用了大鼠和人类 PitNET 模型。在大鼠垂体瘤模型（RPT）中，我们使用产前酒精暴露（PAE）的雌性 Fischer 大鼠，这些大鼠在雌激素治疗后产生侵袭性 PitNETs，而在人垂体瘤（HPT）模型中，我们使用来自垂体瘤的侵袭性增殖细胞接受手术的患者。使用各种分子、细胞和表观遗传学技术来确定 DPPA4 在 PitNET 攻击性中的作用。我们发现，在 PAE 大鼠和人类患者的攻击性 PitNET 中，DPPA4 过表达与细胞干性因子增加相关。基因编辑实验表明，DPPA4 增加细胞干性和肿瘤侵袭性基因的表达，并促进 PitNET 细胞的增殖、定植、迁移和致瘤潜力。 ChIP 测定和受体拮抗研究表明，DPPA4 与典型的 WINT 启动子结合，并直接或间接增强 Wnt/β-catenin 对细胞干性、肿瘤生长和 PitNET 侵袭性的控制。表观遗传学研究表明组蛋白甲基转移酶参与 DPPA4 的酒精激活。这些发现支持 DPPA4 在肿瘤干性和侵袭性中的作用，并为调节这种干性调节因子治疗 PitNET 提供了临床前基本原理。© 作者 2024 年。已发表由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。