肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

NATURE REVIEWS CANCER

Jean-LucTeillaud,Ana...

Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity.

NATURE REVIEWS CANCER

三级淋巴结构（TLS）是短暂的异位淋巴聚集体，可以在其中产生适应性抗肿瘤细胞和体液反应。 TLS 最初在非小细胞肺癌中被描述为功能性免疫淋巴结构，与更好的临床结果相关，现在也在许多其他癌症以及黑色素瘤和肉瘤中发现了 TLS，并且与免疫治疗反应的改善相关。由于 TLS 在提高接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的生存率方面可能发挥作用，因此 TLS 作为一种治疗策略的应用现已成熟。 TLS 作为抗肿瘤治疗（包括免疫检查点阻断和可能的化疗）反应的预测生物标志物也引起了相当大的兴趣。然而，关于 TLS 的细胞组成和功能定义，仍然存在一些重要问题。在这里，我们总结了当前对于 TLS 在不同发展阶段的构成的看法。我们还讨论了与 TLS 相关的 B 细胞和 T 细胞的作用及其在产生抗体和细胞抗肿瘤反应中的对话，以及负调节 TLS 抗肿瘤活性的一些各种机制。然后讨论 TLS 对癌症患者临床结果的预后价值以及 TLS 与治疗反应之间的关系。最后，我们提出了一些临床前证据，支持这样的观点：操纵 TLS 的形成和功能可能会带来有效的下一代癌症免疫疗法。© 2024。Springer Nature Limited。

Nature Protocols

ZhenpingCao,JinyaoLi...

Surface nanocoating of bacteria as a versatile platform to develop living therapeutics.

Nature Protocols

细菌由于其独特的特性，如基因可操纵性、快速增殖和对目标疾病部位的特异性，已被广泛用作疾病治疗的活疗法。然而，各种体内损伤会降低给药细菌的活力，导致总体生物利用度较低。此外，细菌表面的固有抗原以及释放的毒素和代谢物可能会导致不良的安全问题。这些限制不可避免地导致治疗结果不足，从而阻碍活细菌疗法的临床转化。最近，我们开发了一个多功能平台，通过化学修饰或物理封装单独纳米涂层细菌来制备先进的活细菌疗法，这可以提高生物利用度并减少增强微生物疗法的副作用。在这里，我们使用界面自组装来制备脂膜包被的细菌（LCB），由于纳米涂层的保护能力，该细菌对各种恶劣的环境条件表现出增强的抵抗力。同时，我们应用机械挤压来生成细胞膜包被细菌（CMCB），由于纳米涂层的屏蔽作用，其生物相容性得到了改善。我们描述了它们的详细制备过程并展示了包被细菌的预期功能。我们还表明，在小鼠模型中口服给药和静脉注射后，LCB 和 CMCB 分别在治疗结肠炎和肿瘤方面表现出诱人的潜力。与缺乏通用的异质表达分子工具的生物工程相比，表面纳米涂层技术可以方便地引入功能成分，且不受菌株类型的限制。不包括细菌培养，LCB 的制造需要约 2 小时，而 CMCB 的制备需要约 5 小时。© 2024。Springer Nature Limited。

Nature Protocols

KevinWKelley,OmerRev...

Host circuit engagement of human cortical organoids transplanted in rodents.

Nature Protocols

人类神经类器官代表了研究神经功能的有前景的模型；然而，体外生长的类器官缺乏某些被认为对成熟至关重要的微环境和感觉输入。将患者来源的神经类器官移植到动物宿主中有助于克服其中一些限制，并为神经类器官成熟和电路整合提供了一种方法。在这里，我们描述了一种将人类干细胞衍生的皮质类器官（hCO）移植到新生大鼠体感皮层的方法。人类诱导多能干细胞分化为 hCO 需要 30-60 天，每只动物的移植过程本身需要约 0.5-1 小时。新生儿宿主的使用为电路整合提供了一个适合发育的阶段，并允许在活体动物宿主的皮层内生成和实验操作人类神经组织单元。移植后，动物可以维持数百天，并且可以使用脑磁共振成像监测移植的 hCO 生长。我们描述了通过监测基因编码的钙反应和细胞外活动来评估体内人类神经回路功能。为了证明人类神经元-宿主功能整合，我们还描述了一种通过使用光遗传学行为训练范例来参与宿主神经回路和调节动物行为的程序。然后，移植的人类神经元可以进行跨模式的离体表征，包括树突形态重建、单核转录组学、光遗传学操作和电生理学。这种方法可能能够从患者来源的细胞中发现细胞表型，并揭示有助于人类大脑从以前无法进入的发育阶段进化的机制。© 2024。Springer Nature Limited。

ChaoDong,XiaoxuanMen...

Single-cell EpiChem jointly measures drug-chromatin binding and multimodal epigenome.

研究小分子抑制剂在癌症治疗中的分子和细胞功能，通过靶向基因组和表观基因组相关蛋白来引发效应，需要在单细胞分辨率下测量药物靶点的参与。在这里，我们介绍 EpiChem 用于小分子和多模式表观基因组景观的原位单细胞联合图谱。我们展示了人类结直肠癌 (CRC) 类器官中三种小分子以及组蛋白修饰、染色质可及性或靶蛋白的单细胞联合测定。综合多模态分析揭示了异质 CRC 类器官内染色质状态背景下的多种药物相互作用。我们进一步揭示了结直肠癌类器官中小分子药物治疗后跨细胞类型的药物基因组结合动力学和适应性表观基因组。该方法提供了一种独特的工具来利用细胞类型特异性药物作用的机制。© 2024。作者。

MichelleMLi,YepengHu...

Contextual AI models for single-cell protein biology.

了解蛋白质功能和开发分子疗法需要破译蛋白质起作用的细胞类型以及蛋白质之间的相互作用。然而，对跨生物环境的蛋白质相互作用进行建模对于现有算法来说仍然具有挑战性。在这里，我们介绍 PINNACLE，一种几何深度学习方法，可生成上下文感知的蛋白质表示。 PINNACLE 利用多器官单细胞图谱，学习情境化蛋白质相互作用网络，从 24 个组织的 156 种细胞类型环境中生成 394,760 个蛋白质表示。 PINNACLE 的嵌入空间反映了细胞和组织组织，从而实现组织层次结构的零样本检索。预训练的蛋白质表示可以适应下游任务：增强基于 3D 结构的表示以解决免疫肿瘤蛋白质相互作用，以及研究药物在不同细胞类型中的作用。 PINNACLE 在指定类风湿关节炎和炎症性肠病的治疗靶点方面优于最先进的模型，并且比无背景模型具有更高的预测能力来精确定位细胞类型背景。 PINNACLE 能够根据其运行环境调整其输出，为生物学中大规模的特定环境预测铺平了道路。© 2024。作者。

NATURE BIOTECHNOLOGY

MaxFrenkel,JamesECor...

Large-scale discovery of chromatin dysregulation induced by oncofusions and other protein-coding variants.

NATURE BIOTECHNOLOGY

人口规模的数据库已扩展到数百万个蛋白质编码变体，但对其机制后果的深入了解却滞后。在这里，我们介绍了 PROD-ATAC，这是一种用于发现蛋白质编码变体对染色质调控影响的高通量方法。汇集的变体文库在与疾病无关的细胞系中表达，并且对转座酶可及的染色质进行单细胞测定可以解决每个变体对染色质景观的影响。使用 PROD-ATAC，我们表征了 100 多种肿瘤融合（致癌嵌合蛋白）和对照的影响，并揭示了染色质重塑对于跨越巨大融合频率范围的融合来说是常见的。此外，融合引起的失调可能与背景无关，因为观察到的机制通常与癌症和细胞类型特异性的先验知识重叠。我们还表明，功能获得活动在肿瘤融合中很常见。这项工作开始勾画出融合引起的染色质改变的全局图。我们认为，不同的肿瘤融合之间可能存在趋同机制，并且肿瘤中不同频率的融合之间可能存在共同的失调模式。 PROD-ATAC 可推广到任何一组蛋白质编码变体。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE BIOTECHNOLOGY

TahaRakhshandehroo,S...

A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells.

NATURE BIOTECHNOLOGY

尽管嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已展现出良好的临床效果，但持久缓解仍然有限。为了扩展 CAR T 细胞的功效，我们开发了一种 CAR 增强剂 (CAR-E)，其中包含与免疫调节分子融合的 CAR T 细胞抗原。在这里，我们展示了使用 B 细胞成熟抗原 (BCMA) CAR T 细胞治疗多发性骨髓瘤的策略，其中 CAR-E 由 BCMA 与低亲和力白细胞介素 2 (IL-2) 融合组成。当抗原与 CAR 结合时，这会选择性诱导 CAR T 细胞中的 IL-2 信号传导，增强 T 细胞活化和抗肿瘤活性，同时减少 IL-2 相关的毒性。我们表明，BCMA CAR-E 选择性结合 CAR T 细胞，并增加 CAR T 细胞增殖、肿瘤细胞清除和记忆 CAR T 细胞的发育。记忆细胞保留了在再刺激时重新扩张的能力，从而在再次攻击时有效控制肿瘤生长。机制研究揭示了 CAR 和 IL-2 受体胞内结构域参与 CAR-E 的作用机制。 CAR-E 方法避免了对特定工程的需要，并能够以较低的细胞剂量进行 CAR T 细胞治疗。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE MEDICINE

CeliaDobersalske,Lau...

Cranioencephalic functional lymphoid units in glioblastoma.

NATURE MEDICINE

脑肿瘤的生态系统被认为是免疫抑制的，但我们目前的知识可能并不完整。在这里，我们分析了来自患有胶质母细胞瘤或非恶性颅内疾病的患者的临床细胞和组织标本，报告说，与未经治疗的胶质母细胞瘤肿瘤相比，颅骨（CB）骨髓在初次诊断时就含有活跃的淋巴群体。临床和解剖成像、单细胞分子和免疫细胞分析以及肿瘤反应性的量化确定了 CB 中的 CD8 T 细胞克隆型，这些克隆型也在肿瘤中发现。这些的特点是根植于整个 T 细胞发育谱的急性和持久的抗肿瘤反应。与远端骨髓相比，靠近肿瘤的 CB 生态位显示表达淋巴出口标记物 S1PR1 的肿瘤反应性 CD8 效应子类型的频率增加。与此一致，CXCR4放射性标记的颅骨增强可以作为替代标记，表明与改善的无进展生存期的局灶性关联。本研究的数据主张保存和进一步利用这些颅脑单元用于胶质母细胞瘤的临床护理。© 2024。作者。

NATURE MEDICINE

Kai-FengPan,Wen-Qing...

Gastric cancer prevention by community eradication of Helicobacter pylori: a cluster-randomized controlled trial.

NATURE MEDICINE

胃癌是中国癌症相关死亡的主要原因。幽门螺杆菌影响着全球 40% 以上的人口，是胃癌的主要危险因素。虽然之前的临床试验表明根除幽门螺杆菌可以降低胃癌风险，但这仍有待使用基于人群的方法来证明。我们在中国临朐县进行了一项以社区为基础的、整群随机、对照、优效性干预试验，其中使用 13C 尿素呼气试验检测出幽门螺杆菌呈阳性的个体被随机分配接受 (1) 为期 10 天的干预，四重抗H.幽门螺杆菌治疗（包括 20mg 奥美拉唑、750mg 四环素、400mg 甲硝唑和 300mg 柠檬酸铋）或（2）每日单剂量奥美拉唑和柠檬酸铋缓解症状治疗。幽门螺杆菌阴性个体没有接受任何治疗。我们检查了胃癌的发病率作为主要结果。经过 11.8 年的随访，共有来自 980 个村庄的 180,284 名符合条件的参与者参与了研究，总共记录了 1,035 例胃癌病例。接受抗 H.在意向治疗分析中，幽门螺杆菌治疗显示胃癌发病率适度降低（风险比 0.86，95% 置信区间 0.74-0.99），对于成功根除幽门螺杆菌的患者观察到更强的效果（风险比 0.81，95） % 置信区间 0.69-0.96）高于治疗失败的患者。在 10 天的治疗期间，1,345 名参与者报告了中度不良反应。在治疗或随访期间，我们没有观察到严重的无法耐受的不良事件。研究结果表明，幽门螺杆菌大规模筛查和根除作为预防胃癌的公共卫生政策具有潜力。中国临床试验注册标识符：ChiCTR-TRC-10000979 .© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc. 独家许可。

NATURE MEDICINE

EdwardWGregg,AdrianP...

The burden of diabetes-associated multiple long-term conditions on years of life spent and lost.

NATURE MEDICINE

糖尿病是多种长期疾病 (MLTC) 的主要驱动因素，但基于人群的研究尚未明确描述整个生命过程中的负担。我们估计了 4600 万英国成年人的糖尿病相关 MLTC 的发病年龄、寿命和损失。我们发现，发病模式超出了典型的糖尿病并发症，并且加速了严重 MLTC 的发病，女性提前 20 年，男性提前 15 年。到 50 岁时，三分之一的糖尿病患者至少患有三种疾病，患病时间超过 20 年，比一般人群早死亡 11 年。 50 岁时每增加一个病症，就会导致寿命减少 4 年。高血压、抑郁症、癌症和冠心病对老年人的 MLTC 影响很大，并在度过寿命（每 1,000 人 813 至 3,908 岁）和损失寿命（每 1,000 人 900 至 1,417 岁）方面造成最大的社区负担。然而，在成年早期，抑郁症、严重精神疾病、学习障碍、酒精依赖和哮喘起着更大的作用，当它们发生时，除了酒精依赖之外，所有这些都与长寿（11-14年）有关，并且除了哮喘之外，所有这些都与长寿有关。与许多年的寿命损失（11-15 年）相关。这些发现为人口监测提供了基线，并强调需要优先考虑有效的预防和管理方法。© 2024。作者。