肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

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宫颈鳞癌和腺癌

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胶质母细胞瘤

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NATURE MEDICINE

ChirayuRChokshi,Muha...

Targeting axonal guidance dependencies in glioblastoma with ROBO1 CAR T cells.

NATURE MEDICINE

对基因毒性疗法的耐药性和肿瘤复发是胶质母细胞瘤（GBM）（一种侵袭性脑肿瘤）的标志。在这项研究中，我们通过综合基因组分析、患者来源的 GBM 模型中的全基因组遗传扰动筛选和独立验证线，研究了治疗后复发性 GBM 的功能驱动因素。与原发性 GBM 前身相比，在复发性肿瘤模型中发现了一致的特定遗传依赖性，并伴有突变负荷增加以及转录物和蛋白质表达差异。我们的观察结果表明，多层次的遗传反应可驱动肿瘤复发，并表明 PTP4A2（蛋白酪氨酸磷酸酶 4A2）是复发性 GBM 中自我更新、增殖和致瘤性的调节剂。 PTP4A2 的遗传扰动或小分子抑制通过具有迂回引导受体 1 (ROBO1) 及其下游分子参与者的去磷酸化轴发挥作用，利用对 ROBO 信号传导的功能依赖性。由于泛 PTP4A 抑制剂在体内穿过血脑屏障的渗透性较差，因此我们针对 ROBO1（一种在复发性 GBM 样本中富集的细胞表面受体）设计了第二代嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法。在复发性 GBM 细胞系来源的异种移植 (CDX) 模型中，单剂量 ROBO1 靶向 CAR T 细胞使中位存活率翻倍。此外，在成人肺脑转移和儿童复发性髓母细胞瘤的 CDX 模型中，ROBO1 CAR T 细胞消除了 50-100% 小鼠的肿瘤。我们的研究发现了一种有前景的多靶点 PTP4A-ROBO1 信号轴，可驱动复发性 GBM 的致瘤性，并在其他恶性脑肿瘤中具有潜力。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE MEDICINE

MAustinArgentieri,Si...

Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations.

NATURE MEDICINE

循环血浆蛋白在人类健康中发挥着关键作用，可用于测量生物年龄，从而预测与年龄相关的疾病、多种发病率和死亡率。在这里，我们使用包含 2,897 个血浆蛋白的蛋白质组平台在英国生物库 (n = 45,441) 中开发了一个蛋白质组年龄时钟，并探索了其在预测不同人群中主要疾病发病率和死亡率方面的实用性。我们鉴定了 204 个能够准确预测实际年龄的蛋白质（Pearson r = 0.94），并发现蛋白质组衰老与 18 种主要慢性疾病（包括心脏、肝脏、肾脏和肺部疾病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症）的发病率相关，以及多发病和全因死亡风险。蛋白质组衰老还与生物、身体和认知功能的年龄相关指标相关，包括端粒长度、衰弱指数和反应时间。对蛋白质组年龄时钟贡献最大的蛋白质涉及许多生物功能，包括细胞外基质相互作用、免疫反应和炎症、激素调节和繁殖、神经元结构和功能以及发育和分化。在一项涉及中国（n = 3,977）和芬兰（n = 1,990）生物样本库的验证研究中，与英国生物样本库中的表现相比，蛋白质组年龄时钟显示出相似的年龄预测准确性（分别为 Pearson r = 0.92 和 r = 0.94）。我们的结果表明，蛋白质组衰老涉及跨越多个功能类别的蛋白质，可用于预测地理和遗传不同人群中与年龄相关的功能状态、多发病和死亡风险。© 2024。作者。

NATURE IMMUNOLOGY

CaitlinCZebley,Dietm...

T cell dysfunction and therapeutic intervention in cancer.

NATURE IMMUNOLOGY

免疫疗法的最新进展证实了基于 T 细胞的方法治疗复发性和难治性癌症的治疗潜力。然而，治疗效果部分由于癌症逃避免疫监视和适应免疫压力的能力而受到限制。在这篇综述中，我们简要概述了癌症介导的免疫抑制机制，特别关注 T 细胞的监视和效应功能的抑制。我们讨论了 CD8 T 细胞耗竭和功能异质性，并描述了针对限制 T 细胞分化和效应器功能的分子检查点以增强免疫治疗效果的策略。我们还描述了肿瘤微环境对 T 细胞代谢的新贡献，并最后强调了开发未来细胞疗法的基于发现的方法。对 T 细胞生物学和工程的持续探索为推进癌症治疗干预带来了巨大希望。© 2024。Springer Nature America, Inc.

NATURE IMMUNOLOGY

HangTNguyen,MoyiLi,R...

Gα13 restricts nutrient driven proliferation in mucosal germinal centers.

NATURE IMMUNOLOGY

在粘膜部位形成的生发中心（GC）暴露于肠道衍生因子，这些因子有可能独立于抗原受体驱动的选择性过程影响体内平衡。 G 蛋白 Gα13 将 B 细胞限制在 GC 内，并限制 GC 衍生淋巴瘤的发展。我们发现 Gα13 缺陷通过增加 mTORC1 信号传导和 Myc 蛋白表达（特别是在肠系膜淋巴结 (mLN) 中）来促进 GC 反应。 mLN 中 Gα13 缺陷的 GC B 细胞 (GCB) 的竞争优势不依赖于 T 细胞帮助或肠道微生物群。相反，Gα13 缺陷的 GCB 选择性地依赖饮食营养素，这可能是因为更容易进入肠道淋巴管。具体来说，我们发现饮食来源的谷氨酰胺支持 mLN 中 Gα13 缺陷的 GCB 的增殖和 Myc 表达。因此，GC 限制限制了膳食谷氨酰胺对粘膜组织中 GC 动态的影响。 Gα13 通路突变会利用这些过程来促进侵袭性淋巴瘤的肠道向性。© 2024。这是美国政府的作品，在美国不受版权保护；外国版权保护可能适用。

NATURE IMMUNOLOGY

OlivierFesneau,Valen...

An intestinal TH17 cell-derived subset can initiate cancer.

NATURE IMMUNOLOGY

大约 25% 的癌症发生在肿瘤发生部位的慢性炎症之前。然而，这种通常发生在肠道中的多因素致癌过程是否可以由特定的免疫细胞群启动尚不清楚。在这里，我们发现，源自产生白介素 17 (IL-17) 的辅助 T (TH17) 细胞的肠道 T 细胞亚群可诱导肠上皮的自发转化。该亚群产生炎症细胞因子，其致瘤潜力不依赖于 IL-17 的产生，而是依赖于转录因子 KLF6 和 T-BET 以及干扰素-γ。这种细胞类型的发育受到肠上皮细胞产生的转化生长因子-β1 (TGFβ1) 的抑制。 TGFβ 信号传导作用于致瘤前 TH17 细胞亚群，通过抑制 KLF6 依赖性 T-BET 表达来防止其进展至致瘤阶段。因此，本研究确定了引发癌症的肠道 T 细胞亚群。© 2024。作者。

NATURE IMMUNOLOGY

RongchuanZhao,JiaoYa...

Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity.

NATURE IMMUNOLOGY

核磷蛋白 1 (NPM1) 在骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓系白血病中常见突变。炎症性肠病（IBD）和MDS同时发生很常见，表明IBD和MDS之间存在密切关系。在这里，我们检查了 NPM1 在 IBD 和结肠炎相关结直肠癌 (CAC) 中的功能。 IBD 患者中 NPM1 表达降低。 Npm1 /- 小鼠比同窝对照小鼠更容易患急性结肠炎和实验诱导的 CAC。 Npm1 缺陷会损害产生白细胞介素 22 (IL-22) 的第三组先天淋巴细胞 (ILC3) 的功能。 ILC3 中缺乏 Npm1 的小鼠表现出 IL-22 产生减少并加速结肠炎的发展。 NPM1 通过 ILC3 中的氧化磷酸化对线粒体生物合成和代谢非常重要。进一步的实验表明，NPM1 与 p65 协同促进 ILC3 中线粒体转录因子 A (TFAM) 的转录。小鼠中 Npm1 的过度表达增强了 ILC3 功能并降低了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的严重程度。因此，我们的研究结果表明，ILC3 中的 NPM1 通过 p65-TFAM 轴调节线粒体代谢来预防 IBD。© 2024。作者。

NATURE IMMUNOLOGY

PingpingNie,ZhifaCao...

Targeting p97-Npl4 interaction inhibits tumor Treg cell development to enhance tumor immunity.

NATURE IMMUNOLOGY

靶向肿瘤浸润调节性 T (TI-Treg) 细胞是癌症治疗的潜在策略。 ATPase p97 与辅因子（例如 Npl4）复合物已被研究作为抗肿瘤药物靶标；然而，p97是否在免疫细胞或免疫治疗中具有功能尚不清楚。在这里，我们证明松宗溴化物是 p97 和 Npl4 相互作用的抑制剂，并且这种 p97-Npl4 复合物在 TI-Treg 细胞中具有关键功能。 Thonzodium bromide 可增强抗肿瘤免疫力，而不影响外周 Treg 细胞稳态。 p97-Npl4 复合物将 Stat3 与 E3 连接酶 PDLIM2 和 PDLIM5 桥接，从而促进 Stat3 降解并促进 TI-Treg 细胞发育。总的来说，这项工作显示了 p97-Npl4 复合物在控制肿瘤中 Treg-TH17 细胞平衡方面的重要作用，并确定了免疫治疗的可能靶点。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE IMMUNOLOGY

AshrafUlKabir,Carisa...

ZBTB46 coordinates angiogenesis and immunity to control tumor outcome.

NATURE IMMUNOLOGY

肿瘤血管生成和免疫在癌症进展和结果中呈负相关1。在此，我们报道 ZBTB46 是一种抑制性转录因子，也是经典树突状细胞 (DC)2,3 的广泛接受的标记物，可控制肿瘤血管生成和免疫。 Zbtb46 在 DC 和内皮细胞中被肿瘤衍生因子下调，以促进肿瘤的强劲生长。 Zbtb46 下调导致标志性的促肿瘤微环境 (TME)，包括脉管系统功能障碍和免疫抑制状况。对人类癌症数据的分析显示，ZBTB46 低表达与免疫抑制性 TME 和较差的预后存在类似的关联。相比之下，强制表达 Zbtb46 会导致 TME 发生变化，从而限制肿瘤生长。从机制上讲，Zbtb46 缺陷的内皮细胞具有高度血管生成能力，而 Zbtb46 缺陷的骨髓祖细胞上调 Cebpb 并将 DC 程序转向免疫抑制性骨髓谱系输出，这可能解释了癌症中的骨髓谱系偏斜现象。相反，强制 Zbtb46 表达使肿瘤血管正常化，并通过抑制 Cebpb，使骨髓前体细胞偏向免疫刺激性骨髓谱系输出，从而导致免疫热 TME。值得注意的是，Zbtb46 mRNA 治疗与抗 PD1 免疫疗法协同作用，可改善临床前模型中的肿瘤管理。这些发现确定 ZBTB46 是癌症中血管生成和骨髓谱系偏向的关键因素，并表明维持其表达可能具有治疗益处。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE IMMUNOLOGY

LucianoSantollani,La...

Local delivery of cell surface-targeted immunocytokines programs systemic antitumor immunity.

NATURE IMMUNOLOGY

全身施用细胞因子是有效的免疫治疗剂，但可能导致严重的剂量限制性毒性。为了克服这一挑战，细胞因子被设计用于局部分娩后瘤内保留。然而，尽管诱导治疗的病变消退，但肿瘤局部细胞因子通常仅在远端未治疗的肿瘤中引起适度的反应。在本研究中，我们报告了一种局部细胞因子疗法，通过靶向普遍存在的白细胞受体 CD45，安全地引发全身抗肿瘤免疫。相对于野生型对应物，CD45 靶向免疫细胞因子具有较低的内化率，导致淋巴细胞之间持续的下游顺式和反式信号传导。在多个同基因小鼠肿瘤模型中，单剂量瘤内注射αCD45-白细胞介素（IL）-12，随后注射单剂量αCD45-IL-15，可根除已治疗的肿瘤和未治疗的远端病变，且无毒性。从机制上讲，靶向 CD45 的细胞因子对肿瘤引流淋巴结中的肿瘤特异性 CD8 T 细胞进行了重新编程，使其具有抗病毒转录特征。 CD45 锚定代表了宿主免疫细胞保留蛋白质用于免疫治疗的广泛平台。© 2024。作者。

NATURE GENETICS

ShuangGZhao,MatthewB...

Integrated analyses highlight interactions between the three-dimensional genome and DNA, RNA and epigenomic alterations in metastatic prostate cancer.

NATURE GENETICS

基因组三维结构变异的影响已被认识到，但实体癌组织研究有限。在这里，我们对来自转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 80 个活检样本进行了集成的深度 Hi-C 测序，以及匹配的全基因组测序、全基因组亚硫酸氢盐测序、5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 测序和 RNA 测序。 A 和 B（开放和封闭）染色质区室之间的基因表达、5-甲基胞嘧啶/5hmC 甲基化以及结构变异与突变率之间存在显着差异。一部分肿瘤在 AR 基因座处表现出区域染色质接触耗尽，与染色体外环状 DNA (ecDNA) 相关，并且对 AR 信号抑制剂的反应较差。我们还确定了与甲基化结构、基因表达和预后的明显差异相关的拓扑亚型。我们的数据表明，DNA 相互作用可能导致结构变异的形成，反复出现的 TMPRSS2-ERG 融合就是例证。这种全面的整合测序工作代表了独特的临床肿瘤资源。© 2024。作者。