逆转录转座子约占人类基因组的 45%1，但它们对人类性状变异和进化的贡献才刚刚开始被探索2,3。在这里，我们发现 ASIP（agouti 信号蛋白）基因早期内含子中的 SVA 逆转录转座子插入序列可能多次塑造了人类色素沉着。在英国生物银行 (n = 169,641) 中，最近的 3.3-kb SVA 插入多态性与较浅的皮肤色素沉着 (0.22 [0.21-0.23] s.d.; P = 2.8 × 10-351) 和皮肤癌风险增加 (比值比 = 1.23 [1.18-1.27]；P = 1.3 × 10-28)，似乎是欧洲人群中这些表型最强烈的常见遗传影响之一4-6。皮肤中的 ASIP 表达显示出相同的关联模式，其中 SVA 插入等位基因的表达增加了 2.2 倍（1.9-2.6）。这种效应有一个不寻常的明显机制：一个早期的、非多态性的、人类特异性的 SVA 逆转录转座子 3.9kb 上游似乎通过非生产性剪接引起了 ASIP 功能减退，而新的（多态性）SVA 插入在很大程度上消除了 ASIP 功能减退。扩展的单倍型纯合性表明，在过去几千年中，插入等位基因在欧洲人群中的等位基因频率已上升至 11%。这些结果表明，一系列逆转录转座子插入导致人类色素沉着在物种范围内增加，然后局部减少。© 2024。作者。

磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)-Akt 轴是最常激活的途径之一，并被证明是 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 突变的结直肠癌 (CRC) 的治疗靶点。几十年来，针对 PI3K-Akt 通路一直是一项具有挑战性的任务。在这里，我们揭示了 E3 连接酶 SMAD 泛素化调节因子 1 (Smurf1) 介导的磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1 (PDK1) neddylation 在 PI3K-Akt 信号传导和肿瘤发生中的重要作用。在生长因子刺激下，Smurf1 立即触发 PDK1 neddylation，并且多神经前体细胞表达发育下调蛋白 8 (poly-Nedd8) 链，招募甲基转移酶 SET 结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1 (SETDB1)。 PDK1 与 Smurf1 和 SETDB1 组装的细胞质复合物 (cCOMPASS) 由 PDK1、Smurf1 和 SETDB1 组成，指导 Akt 膜附着和 T308 磷酸化。在基因小鼠模型中，Smurf1 缺陷可显着降低 CRC 肿瘤的发生。此外，我们开发了一种高度选择性的 Smurf1 降解剂，Smurf1 拮抗肿瘤 1 的阻遏物，它在 KRAS 突变的 CRC 中表现出有效的 PDK1-Akt 阻断和单独或与 PDK1 抑制剂联合使用的有效肿瘤抑制作用。本文提出的研究结果揭示了 PDK1 neddylation 之前未被认识的作用，并提供了针对 PI3K-Akt 通路和 KRAS 突变癌症治疗的潜在策略。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

皂草（Saponaria officinalis）是石竹科的一种开花植物，作为传统的肥皂来源，人类使用它已有悠久的历史。其洗涤特性是由于产生了极性化合物（皂苷），其中齐墩果烷类三萜皂苷、皂苷 A 和 B 是主要成分。皂草皂苷具有抗癌特性，并且作为靶向肿瘤治疗的内体逃逸增强剂也令人感兴趣。有趣的是，这些皂苷与疫苗佐剂 QS-21 具有共同的结构特征，因此代表了皂苷佐剂前体的潜在替代供应。在这里，我们对 S. officinalis 基因组进行了测序，并通过基因组挖掘和组合表达，鉴定了完成皂苷 B 生物合成途径的 14 种酶。这些酶包括添加 D 所需的非常规胞质 GH1（糖苷水解酶家族 1）转糖苷酶-奎诺糖。我们的结果为获取和设计天然和新天然药物、药物输送剂和潜在的免疫刺激剂开辟了途径。© 2024。作者。

对大鼠肉瘤病毒 (Ras)-G12C 抑制剂的临床耐药性是一个挑战。癌细胞亚群已被证明会经历基因组和转录改变以促进耐药性，但在单细胞水平上响应这些药物对 Ras 信号传导的直接适应性影响尚不清楚。在这里，我们使用 Ras 生物传感器在单细胞水平上分析内源 Ras 的活性和信号环境。我们发现，用 Ras-G12C-鸟苷二磷酸抑制剂处理的 KRas-G12C 细胞亚群分别经历了由高尔基体野生型 Ras 和线粒体突变型 KRas 驱动的适应性信号传导和代谢变化。我们的 Ras 生物传感器通过 Ras 信号通路成分和代谢通道的支架，将主要穹窿蛋白识别为 Ras 激活的介质。总体而言，包括我们在内的促进单细胞水平直接分析的方法可以报告细胞亚群对癌症治疗的反应所采取的适应性，从而提供对耐药性的深入了解。© 2024。作者。

OTX2 是髓母细胞瘤 (MB) 中的转录因子和已知驱动因素，它在肿瘤的子集中扩增，并在第 3 组和第 4 组 MB 的大多数病例中过表达。在这里，我们展示了 OTX2 在 3 MB 组选择性剪接中的非规范作用。 OTX2 通过蛋白质-蛋白质相互作用与大量剪接调节复合物结合，并调节干细胞剪接程序。 OTX2可以直接或间接结合RNA，这可能部分独立于其DNA调节功能。 OTX2控制促肿瘤发生剪接程序，该程序反映在人类小脑菱形唇起源中。在OTX2调控的差异剪接基因中，PPHLN1在最原始的菱形唇干细胞中表达，靶向PPHLN1剪接可减少肿瘤生长并提高体内存活率。这些发现确定 OTX2 介导的选择性剪接是驱动 3 MB 组进展的细胞命运决策的主要决定因素。© 2024。作者。

环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是一种胞质 DNA 传感器，可启动 STING 依赖性先天免疫反应，与染色质紧密结合，其催化活性受到抑制；然而，cGAS 招募至染色质的机制以及染色质结合 cGAS (ccGAS) 的功能仍不清楚。在这里，我们发现 mTORC2 介导的人 cGAS 丝氨酸 37 的磷酸化促进其染色质在结直肠癌细胞中的定位，独立于 STING 调节细胞生长和耐药性。我们发现 ccGAS 在特定染色质区域招募 SWI/SNF 复合物，从而改变与谷氨酰胺分解和 DNA 复制相关的基因表达。尽管 ccGAS 消耗抑制了细胞生长，但它在体外和体内诱导了对氟尿嘧啶治疗的化学耐药性。此外，阻断肾型谷氨酰胺酶（ccGAS 下游靶标）克服了 ccGAS 损失引起的化疗耐药性。因此，ccGAS 协调结直肠癌的可塑性并通过表观遗传模式获得化疗耐药性。针对 mTORC2-ccGAS 和谷氨酰胺酶提供了一种消除静态耐药癌细胞的有前景的策略。© 2024。作者。

环状RNA (circRNA) 是通过反向剪接产生的共价闭合单链RNA。一些 circRNA 被认为具有功能；然而，我们对 circRNA 调控的途径缺乏了解。在这里，我们生成了一个短发夹 RNA 文库，针对 3,354 个人类 circRNA 的后剪接点，这些 circRNA 在人类中以不同水平（从低到高）表达。我们使用该库对来自四种组织类型的 18 个癌细胞系进行功能丧失性增殖筛选，这些癌细胞系含有导致定义途径的组成性活性的突变。上下文特异性和非特异性 circRNA 均已被识别。一些 circRNA 被发现直接调节其前体，而另一些则具有与其前体无关的功能。我们通过二次筛选验证了这些观察结果，并发现了 circRERE(4-10) 和 circHUWE1(22,23)（两种细胞必需的 circRNA）、circSMAD2(2-6)（一种 WNT 通路调节因子）和 circMTO1(2， RI,3)，MAPK 信号传导的调节剂。我们的工作揭示了 circRNA 调控的通路，并提供了具有可测量功能的 circRNA 目录。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

癌症治疗当前需要的是一种具有最小或零影响的有针对性的方法。顺便说一句，磁流体热疗（MFH）正在成为一种潜在的治疗策略，预计可以减少实体瘤的副作用。一旦将携带癌细胞的磁性纳米粒子 (MNP) 置于交变磁场下，MFH 会因磁滞、尼尔和布朗弛豫损失而产生热量，从而导致细胞毒性。就 MFH 而言，与其他具有磁性的金属氧化物相比，迄今为止，基于氧化铁的 MNP 得到了最广泛的研究。 MFH 的有效性取决于 MNP 的成分、涂层、尺寸、物理和生物相容性。纯氧化铁和掺杂氧化铁 MNP 已被用来研究它们通过 MFH 杀死癌细胞的效果。本综述评估了纯氧化铁 MNP 和掺杂氧化铁 MNP 的生物相容性及其随后在体外和体内有效杀死癌细胞的热效应。

侵袭性真菌感染 (IFI) 在重症 ICU 患者中普遍存在，由于 COVID-19 后流行病学的变化而受到关注。值得注意的是，与 COVID-19 相关的曲霉菌病和念珠菌病构成重大风险。世卫组织认识到关键的真菌病原体，强调需要加强研究和干预措施。CHARTER-IFI 研究利用覆盖约 1000 万居民的管理数据库，回顾性检查了 2012 年 1 月 1 日至 2023 年 9 月 1 日入住意大利 ICU 的 186,310 名患者。成年患者在首次 IFI 相关住院时至少有一次 ICU 出院诊断为 IFI，并且在此次住院之前至少有 12 个月的可用数据。 共有 746 名 IFI 患者从 ICU 出院（每 1000 个 ICU 的发病率为 4.0 例） -住院患者），也包括在内。中位年龄为 68 岁，63% 为男性，总体查尔森合并症指数为 2.2。前三位诊断为念珠菌病（N = 501，2.7/1000 ICU住院患者）、曲霉菌病（N = 71，0.4/1000）和肺囊虫病（N = 55，0.3/1000）。对 IFI 患者合并症的评估显示，存在高血压（60.5%）、全身性 GC/抗菌药物的使用（入院前 12 个月内为 45.3%，入院前 3 个月内为 18.6%）、癌症（23.1%）、糖尿病（24.3%）和心血管疾病（23.9%）。 ICU 住院时间的平均 (±SD) 为 19.9±24.1 天（中位 11 天），36.1% 的 IFI 患者死亡（出院后 30 天内）。 这项对 ICU 住院患者的回顾性分析描述了死亡负担ICU 中的 IFI，其理解对于按照 WHO 的要求加强监测、研究投资和公共卫生干预措施至关重要。© 2024 作者。真菌病由 Wiley‐VCH GmbH 出版。

侵袭性真菌病 (IFD) 是患有高危发热性中性粒细胞减少症 (HRFN) 的癌症儿童的高发病率和死亡率的感染。 IFD 流行病学在过去二十年中发生了变化，近年来，由于面临 IFD 风险的免疫功能低下儿童的数量不断增加，IFD 的发病率不断增加。本研究的目的是评估智利 6 家医院 2016-2020 年期间与 2004-2006 年相比，癌症儿童 IFD 的发病率。2016 年至 2020 年间在智利 6 家医院进行了前瞻性、多中心研究。定义的队列对应于 <18 岁癌症患者的动态 HRFN 发作组，这些患者在进化的第四天仍然出现发烧和中性粒细胞减少症（持续性 HRFN）。每集都被追踪直到 FN 解决。计算了2016年至2020年期间IFD的发病率，并与2004年至2006年期间获得的数据进行比较。估计发病率。共分析了 777 次 HRFN 发作； 174 例患者中有 257 例 (33.1%) 被认为是持续性 HRFN。中位年龄为 7 岁（IQR：3-12 岁），52.3%（N=91）为男性。检测到 53 次 IFD 发作：21 次已证实，14 次可能，18 次可能。排除可能的 IFD，留下 239 次持续性 HRFN，IFD 发生率为 14.6%（95% CI 10.5-19.9），每 1000 天中性粒细胞减少症的发生率为 13.6 个 IFD 病例（95% CI 9.5-20.0）。与 2004-2006 年队列（发生率：8.5% (95% CI 5.2-13.5)）相比，2016 年至 2020 年队列中的发生率显着增加了 6.1%（95% CI 0.2-12.1，p = .047） .与 2004-2006 年期间相比，我们观察到 2016-2020 年 IFD 显着增加。© 2024 Wiley‐VCH GmbH。约翰·威利出版