选择性体内免疫细胞操作为癌症疫苗提供了一种有前途的策略。在这种情况下，对特定细胞招募的时空控制以及它们直接暴露于适当的免疫佐剂和抗原是有效癌症疫苗的关键。我们提出了一种名为“NanoLymph”的植入式 3D 打印癌症疫苗平台，该平台能够在皮下部位进行时空控制的免疫细胞招募和操作。 NanoLymph 利用两个储库，每个储库用于连续免疫佐剂释放或抗原呈递，在现场吸引树突状细胞 (DC) 并将其暴露于肿瘤相关抗原。当局部抗原特异性激活时，树突状细胞被动员起来启动全身免疫反应。 NanoLymph 释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和 CpG-寡脱氧核苷酸与辐照的全细胞肿瘤裂解物在预防和治疗性疫苗环境中抑制 B16F10 小鼠黑色素瘤的肿瘤生长。总体而言，这项研究将 NanoLymph 展示为一种多功能癌症疫苗开发平台，具有可补充和受控的抗原和免疫佐剂局部释放。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

鉴于恶性浆细胞（PC）克隆增殖的多发性骨髓瘤（MM）显着异质性和纳米疗法的抗MM治疗潜力，为MM患者制定治疗方案是不可避免的。两种复合纳米颗粒 (NP) As4S4/Fe3O4 (4:1) 和 As4S4/Fe3O4 (1:1) 在异种移植小鼠模型的体外、离体和体内均表现出有效的抗 MM 活性。复合纳米粒子触发 p-ERK1/2/p-JNK 激活，并下调 c-Myc、p-PI3K、p-4E-BP1； G2/M 细胞周期停滞，细胞周期蛋白 B1、组蛋白 H2AX/H3 增加，p-ATR、p-Chk1/p-Chk2、p-H2AX/p-H3 激活；以及半胱天冬酶和线粒体依赖性细胞凋亡诱导。无论是单独使用还是在基质存在的情况下，NP 都会减弱 MM 细胞中的干细胞样侧群。为了获得更高的临床缓解率，As4S4/Fe3O4 (4:1) 观察到与地塞米松和美法仑的协同作用，而 As4S4/Fe3O4 (1:1) 与硼替佐米、来那度胺和泊马度胺抗 MM 药物联合显示出协同作用，提供了框架用于对 MM 中的复合 NP 进行进一步的临床评估。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

在这项研究中，通过将阳离子脂质 1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷 (DOTAP) 与间充质干细胞膜 (MSCM) 相结合来构建一个平台，以产生带正电荷的混合囊泡。制备的混合囊泡用于浓缩用于生存素（BIRC5）基因编辑的BIRC5 CRISPR/Cas9质粒。然后通过静电相互作用将 Sgc8-c 适体（针对蛋白酪氨酸激酶 7）附着到制备的 NP 的表面。在这方面，可以靶向过度表达PTK7受体的黑色素瘤癌细胞（B16F0细胞系）。使用带有 B16F0 肿瘤的 C57BL/6 J 小鼠对该系统进行研究，以评估其转染效率、细胞毒性和临床前阶段的治疗性能。结果验证了Hybrid/BIRC5与Liposome/BIRC5相比在细胞毒性和转染效率方面的优越性。细胞暴露于 Hybrid/BIRC5 后细胞毒性显着增强。此外，用 Apt-Hybrid/BIRC5 处理的细胞对 PTK7 阳性 B16F0 癌细胞表现出比 PKT7 阴性 CHO 细胞系更高的抗增殖活性。蛋白质印迹分析证实，活性肿瘤靶向纳米颗粒通过下调 BIRC5 表达来增加细胞毒性。在临床前阶段，Apt-Hybrid/BIRC5 对 B16F0 肿瘤小鼠表现出显着的肿瘤生长抑制作用。因此，我们的研究表明，通过 CRISPR/Cas9 系统对 BIRC5 进行基因组编辑可以为黑色素瘤癌症治疗提供一种潜在安全的方法，并且具有巨大的临床转化潜力。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

第 3 组先天淋巴细胞 (ILC3) 在发育中或健康的肠道中含量丰富，可在响应微生物定植时关键支持组织稳态。然而，肠道 ILC3 在慢性感染、结直肠癌或炎症性肠病 (IBD) 期间会减少，而驱动这些改变的机制仍知之甚少。在这里，我们对 IBD 患者的 ILC3 进行 RNA 测序，观察到肠道炎症期间坏死性凋亡的中央调节因子 RIPK3 显着上调。这是在小鼠中建立的模型，我们发现肠道 ILC3 表达 RIPK3，与淋巴组织诱导物 (LTi) 样 ILC3 相比，传统 (c)ILC3 表现出高 RIPK3 和低水平的促生存基因。 ILC3 特异性 RIPK3 受到肠道微生物群的促进，在肠道感染后进一步上调，并依赖于 IL-23R 和 STAT3 信号传导。然而，谱系特异性删除 RIPK3 揭示了 ILC3 存活中的多余作用，因为 caspase 8 阻断了 RIPK3 介导的坏死性凋亡，而 caspase 8 也因肠道感染而被激活。相比之下，谱系特异性删除 caspase 8 会导致健康肠道中的 cILC3 以及肠道感染期间所有 ILC3 子集的丢失，从而增加病原体负担和肠道炎症。 Caspase 8 的这一功能需要 TNF 或 TL1A 诱导的催化活性，如果同时删除 RIPK3，则该功能是可有可无的。 Caspase 8 激活和细胞死亡与 ILC3s 上的 Fas 增加有关，并且肠道感染期间 cILC3s 上调 Fas-FasL 通路，这可以抑制肠道 ILC3s 的丰度。总的来说，这些数据表明，对关键细胞因子信号的解释控制着微生物挑战后 ILC3 的存活，并且这些途径的不平衡（例如在 IBD 中或跨 ILC3 子集）会引起发炎肠道中组织保护性 ILC3 的消耗。版权所有 © 2024爱思唯尔公司出版。

纳米颗粒溶解微针（DMN）由于其能够提供高载药量、可调节的药物释放行为和提高的治疗效率而引起了越来越多的关注。然而，由于促进纳米粒子渗透的驱动力不足以及缺乏指导制剂设计的体内命运研究，此类递送系统仍然面临着药物递送效率不理想的问题。在此，聚集引起的猝灭（ACQ）探针（P4）被封装在基于l-精氨酸（l-Arg）的纳米胶束中，其进一步配制为一氧化氮（NO）驱动的纳米胶束集成DMN（P4/l- Arg NMs@DMNs）来研究它们的生物学命运。 P4探针可以在完整的纳米胶束中发出强烈的荧光信号，同时随着纳米胶束的解离而猝灭，为跟踪纳米胶束在不同状态下的命运提供了一种“可区分”的方法。 l-Arg 被证明可以在活性氧 (ROS) 过多的肿瘤微环境下自生成 NO，提供气动力以促进纳米胶束在三维 (3D) 培养的肿瘤细胞和黑色素瘤小鼠中的渗透。与没有NO推进剂的被动微针（P4 NMs@DMNs）相比，P4/l-Arg NMs@DMNs具有良好的NO生产性能和更高的纳米粒子穿透能力。总之，本研究提供了一种基于 ACQ 探针的生物命运追踪方法，以证明 NO 驱动的纳米颗粒负载 DMN 在增强局部肿瘤治疗渗透方面的潜力。

叶酸摄取主要由粒细胞、单核细胞等骨髓免疫细胞中的叶酸受体 (FR)β 介导，叶酸受体 (FR)β 由 FOLR2 基因编码，尤其是构成网状内皮系统 (RES) 并浸润肿瘤微环境的巨噬细胞中。由于骨髓免疫区室在肿瘤发生过程中动态变化，因此评估表达 FRβ 的骨髓细胞对肿瘤的浸润状态对于更好地确定叶酸功能化药物递送系统的靶向功效至关重要。另一方面，RES 的清除是叶酸修饰的纳米颗粒靶向功效的主要限制。因此，本研究的目的是（i）确定不同阶段浸润肿瘤的 FRβ 髓样细胞的数量和亚型，（ii）比较荷瘤和健康不同器官中 FRβ 髓样细胞的数量和亚型(iii) 测试原型叶酸功能化纳米颗粒的癌症靶向功效和生物分布是否与 FRβ 骨髓细胞的密度相关。在此，我们报告在小鼠乳腺癌模型中，在肿瘤发生的不同阶段，骨髓细胞浸润增强，并且 FRβ 上调。巨噬细胞的 CD206 子集高度表达 FRβ，在荷瘤小鼠和健康小鼠中均显着表达。在荷瘤小鼠中，肿瘤、肝、肺、脾、肾、淋巴结、腹膜腔、骨髓、心脏和脑中所有骨髓细胞（尤其是粒细胞）的数量显着增加。与巨噬细胞相比，粒细胞和单核细胞中的FRβ水平中等。肿瘤微环境中 FRβ 免疫细胞的密度与叶酸功能化环糊精纳米颗粒的肿瘤靶向功效没有直接关系。肺部被确定为叶酸功能化纳米颗粒的优先积累部位，其中 FRβ CD206 巨噬细胞显着吞噬环糊精纳米颗粒。总之，我们的结果表明，肿瘤的形成增加了 FR 水平，并改变了所有器官中骨髓免疫细胞的浸润和分布，这应被视为影响纳米粒子药物递送靶向功效的主要因素。

在本研究中，我们制备了仿生硒黄芩素纳米颗粒（ACM-SSe-BE）用于非小细胞肺癌的靶向治疗。由于A549膜的涂层，该系统具有同源靶向能力，可以制备靶肿瘤细胞。硒纳米粒子（SSe）和黄芩素（BE）之间的硼酸酯键对pH敏感，在肿瘤微环境的酸性条件下可以断裂，实现BE在肿瘤部位的靶向释放。此外，SSe通过增加肿瘤细胞中ROS的产生进一步增强BE的抗肿瘤作用。透射电子显微镜 (TEM) 图像和动态光散射 (DLS) 显示 ACM-SSe-BE 的粒径约为 155 ± 2 nm。 FTIR 验证了 SSe 和 BE 的成功偶联。体外释放实验表明，ACM-SSe-BE 在 pH 5.5 下 24 h 后的累积释放量为 69.39 ± 1.07%，低于 pH 7.4 下的 20% 释放量，证实了 ACM-SSe-BE 中 BE 的 pH 敏感释放。 SSe-BE。细胞摄取实验和体内成像表明ACM-SSe-BE具有良好的靶向能力。 MTT、流式细胞术、Western blot和细胞免疫荧光染色结果表明ACM-SSe-BE促进A549细胞凋亡并抑制细胞增殖。体内抗肿瘤结果与细胞实验结果一致。这些结果清楚地表明ACM-SSe-BE将成为一种有前途的用于治疗非小细胞肺癌的仿生纳米系统。

抑制自噬可增加肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性，提高肿瘤的治疗效果。最近，光动力疗法（PDT）联合化疗已被证明可以进一步提高癌症治疗的效率。因此，将自噬抑制与 PDT 和化疗相结合可能代表一种潜在有效的癌症治疗新策略。然而，目前广泛研究的自噬抑制剂由于其固有的药理活性，不可避免地会产生各种毒副作用。为了克服这一限制，在本研究中，我们设计了一种理想的多功能上转换纳米平台，UCNP-Ce6-EPI@mPPA NIR (MUCEN)。对照、UCNP-EPI@mPPA (MUE)、UCNP-EPI@mPPA NIR (MUEN)、Ce6-EPI@mPPA (MCE)、Ce6-EPI@mPPA NIR (MCEN) 和 UCNP-Ce6-EPI@mPPA (MUCE) ) 组分别设置为对照组。基于自噬抑制和PDT相结合，MUCEN的平均粒径为197 nm，可以同时实现氯e6（Ce6）和表阿霉素（EPI）的双重封装。体外测试表明，在近红外光照射下，4T1细胞可以有效地内吞MUCE。此外，体内测试表明 MUCE 显着抑制肿瘤生长。免疫组织化学结果表明，MUCE有效增加肿瘤组织中自噬抑制剂p62和LC3的表达。自噬抑制和 PDT 与 MUCE 的协同作用表现出优异的肿瘤抑制作用，为癌症治疗提供了一种创新方法。

开发旨在消除光热治疗过程中基于热休克蛋白（HSP）的恶性肿瘤保护机制的多组分纳米药物仍然存在一个重大障碍。在此，利用明确的聚乙二醇化磷脂胶束来共封装槲皮素（QUE，一种天然抗癌剂和有效的 HSP 抑制剂）和吲哚青绿（ICG，一种光热剂），以实现同步和协同的药物作用。随后的研究证实，定制的胶束系统有效增强了 QUE 的水溶性并提高了其细胞内化效率。有趣的是，组成的聚乙二醇化磷脂诱导了异常的内质网应激，从而使肿瘤细胞对 QUE 敏感。此外，QUE 在抑制应激诱导的 HSP70 过度表达方面发挥着至关重要的作用，从而增强了 ICG 的光热功效。在全身应用中，所提出的纳米治疗药物在808 nm近红外照射下表现出在肿瘤内优先积聚，并对4T1异种移植肿瘤发挥显着的杀肿瘤作用，这得益于显着的近红外荧光成像引导的化学光热疗法。因此，我们制造多组分纳米药物的策略成为优化抗肿瘤治疗功效的协调平台，并为不同的治疗方式提供了宝贵的见解。

随着越来越多地使用肿瘤突变负荷作为免疫检查点抑制剂的生物标志物，癌症中的体细胞超突变得到了发展。 CpG 二核苷酸处 5-甲基胞嘧啶自发脱氨基为胸腺嘧啶是正常细胞和癌细胞中最普遍的内源突变过程之一。在这里，我们对泛癌水平的体细胞 CpG 超突变进行了系统研究。我们研究了 30,191 名癌症患者和 103 种癌症类型，并开发了一种算法来识别体细胞 CpG 超突变。在各种癌症类型中，我们观察到儿童白血病（3.5%）、儿童高级别神经胶质瘤（1.7%）和结直肠癌（1%）的患病率最高。我们发现错配修复复合体 MutSα (MSH2-MSH6) 中的种系变异和体细胞突变是癌症中体细胞 CpG 超突变的遗传驱动因素，这些突变经常集中在 CpG 位点和 TP53 驱动突变上。我们进一步观察了体细胞 CpG 超突变与免疫检查点抑制剂反应之间的关联。总体而言，我们的研究发现了新的癌症类型，这些类型表现出体细胞 CpG 超突变、与 MutSα 缺乏密切相关，以及在癌症免疫治疗中的潜在用途。© 2024。作者。