蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 在多种癌症中过度表达，并被认为具有关键的致癌作用，部分是通过其对主转录调节因子 E2F1 的控制来实现的。我们研究了 PRMT5 和 E2F1 在神经母细胞瘤 (NB) 中的相关性，发现 PRMT5 和 E2F1 的表达升高发生在预后不良的高风险疾病中，并且与扩增的骨髓细胞瘤病毒相关癌基因神经母细胞瘤衍生 (MYCN) 基因相关。我们的结果表明，MYCN 驱动剪接因子基因的表达，这些剪接因子基因与 PRMT5 和 E2F1 一起，导致替代性 RNA 剪接程序失调，从而阻碍细胞凋亡。 PRMT5 的药理学抑制或 E2F1 的失活可恢复正常剪接并使 NB 细胞对细胞凋亡敏感。我们的研究结果表明，持续的癌症相关替代 RNA 剪接程序会使 NB 细胞对细胞凋亡脱敏，并将 PRMT5 确定为高风险疾病的潜在治疗靶点。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

抗 HER2 治疗适用于 erb-b2 受体酪氨酸激酶 2 (ERBB2) 扩增/过度表达的子宫内膜癌 (EC)。突变构成了 ERBB2 激活的另一种模式，但仅报道了罕见的 ERBB2 突变 EC。我们试图描述 ERBB2 突变 EC 的临床病理学和遗传特征。从接受临床肿瘤正常组测序的 2638 个 EC 的机构队列中，鉴定出 69 个 (2.6%) 具有致病性 ERBB2 突变，其中 11 个也有 ERBB2 扩增。最常见的 ERBB2 热点突变是 V842I (38%) 和 R678Q (25%)。 87% 的可评估病例中 ERBB2 突变是克隆性的。免疫组织化学显示，大多数 ERBB2 突变 EC 中 HER2 蛋白表达较低（66% 为 0/1，27% 为 2）；所有 3 个肿瘤 (7.3%) 也均出现 ERBB2 扩增。与 ERBB2 野生型 EC（有或没有 ERBB2 扩增）相比，ERBB2 突变/非扩增 EC 富集了微卫星不稳定性高 (MSI-H)，并且在较小程度上富集了 DNA 聚合酶 epsilon、催化亚基 (POLE) ）分子亚型，并与高肿瘤突变负荷和低染色体不稳定性相关。 ERBB2 突变/非扩增患者与野生型 EC 患者的生存结果相似，而单变量而非多变量分析显示 ERBB2 扩增与较差的预后相关。总之，ERBB2 突变定义了一个罕见的 EC 亚组，其致病性不同于 ERBB2 野生型和 ERBB2 扩增 EC。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

通过结合遗传、临床和功能研究，可以更好地理解 RAS 蛋白激活剂样 1 (RASAL1) 的重要肿瘤抑制基因的重要性。在这里，我们在 TCGA 数据库中 33 种类型的 9924 种癌症中研究了 RASAL1 基因改变的致癌和临床影响，特别是与磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 基因的基因改变共存时。我们发现这两个基因存在共同的并发遗传改变，这些改变与磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)-AKT 通路的激活协同相关，并发基因改变的癌症进展和死亡率分别为 46.36% 和 31.72%，而同时发生的基因改变为 29.80%。没有基因改变的比例分别为 16.93%（HR 1.64，95% CI 1.46-1.84 和 1.77，95% CI 1.53-2.05）。额外的肿瘤蛋白 p53 (TP53) 基因改变增强了这一点，共存 RASAL1、PTEN 和 TP53 改变的癌症进展和死亡率分别为 47.65% 和 34.46%，而没有改变的癌症进展和死亡率分别为 25.30% 和 13.11%（HR 2.21，95%） CI 分别为 1.92-2.56 和 2.76，95% CI 2.31-3.30）。就乳腺癌而言，这三种基因与三阴性风险相关，分别为 68.75% 和无基因改变的 3.83%（RR 17.94，95% CI 9.60-33.51），这与三阴性乳腺癌的侵袭性一致。癌症。 Rasal1 和 Pten 双基因敲除的小鼠表现出强烈的 Pi3k 通路激活，并伴有转移性恶性肿瘤的发展，而单基因敲除仅导致良性肿瘤。这些结果表明，RASAL1 与 PTEN 一样，是负向调节 PI3K-AKT 通路的关键角色。 RASAL1 缺陷会导致 RAS 激活，从而启动 PI3K-AKT 通路信号传导，该信号传导不能因并发 PTEN 缺陷而终止。因此，独特的同时发生的 RASAL1 和 PTEN 缺陷通过协同激活 PI3K-AKT 通路来驱动肿瘤发生和癌症侵袭性。这代表了促进人类癌症的强大遗传机制。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

肝内胆管癌（iCCA）是一种高度异质性和侵袭性的肝癌，治疗选择有限。精准分类和免疫治疗是改善治疗的前景。我们报道了 septin 9 在顶端基底极性和上皮间质转化 (EMT) 中的作用。在这里，我们旨在阐明它在 iCCA 中的作用。我们根据表型和细胞状态分析了人类 iCCA 肿瘤细胞的单细胞转录组。使用小干扰 RNA (siRNA) 敲低 septin 9 基因 (SEPT9)；使用不同的CCA细胞进行干扰素-γ（IFN-γ）刺激；通过逆转录和实时PCR分析（RT-qPCR）分析基因表达；并进行免疫荧光、免疫印迹和流式细胞术来评估蛋白质的表达。 SEPT9 和波形蛋白 (VIM) 基因表达的差异分布使我们能够定义恶性细胞的特定细胞轨迹，从而识别不同的 iCCA 细胞簇。其中一个簇富含 VIM 和细胞外基质 (ECM) 重塑分子，另一个簇则高表达 SEPT9 和参与免疫逃逸的“别吃我”信号基因。 SEPT9和VIM之间的这种拮抗作用通过体外实验得到证实。值得注意的是，SEPT9 和“别吃我”基因表达与波形蛋白和 EMT 标记物呈负相关。 SEPT9 表达被 IFN-γ 上调，而 SEPT9 敲除降低了“别吃我”信号基因的表达，并增加了间充质标记物的表达。癌细胞系百科全书 (CCLE) 转录组数据库分析证实，富含 septin 9 的 iCCA 细胞表现出上皮样特征。这项研究揭示了 septin 9 是 iCCA 上皮样细胞的细胞骨架元件和免疫系统反应的调节剂。它还为 EMT 和免疫反应之间的神秘关系带来了新的见解。值得注意的是，我们解码了一种可能使患者对免疫疗法敏感的潜在机制。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

胶质母细胞瘤（GB）是最常见和致命的原发性恶性脑肿瘤，目前仍缺乏有效的治疗方法。 GB干细胞具有肿瘤启动和自我更新能力，是GB恶性肿瘤的主要原因，是治疗的重要靶点。 TP73 基因在 GB 中高度表达，产生 TAp73 亚型，这是一种调节神经干细胞生物学的多效性蛋白质；然而，它在癌症中的作用一直备受争议。我们灭活了人类 GB 干细胞中的 TP73，并发现 TAp73 是其干性潜力所必需的，作为转录干性特征的调节因子，强调 TAp73 作为可能的治疗靶点。作为概念证明，我们发现了一种具有 TAp73 抑制能力的新型天然化合物，它对 GB 干细胞非常有效。该治疗降低了 GB 干细胞的侵袭能力和干细胞特征，至少部分是由于 TAp73 抑制所致。我们的数据与一种新的范式一致，其中劫持 p73 调节的神经发育程序（包括神经干性）可能维持肿瘤进展，指出 TAp73 作为 GB 的一种治疗策略。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的特点是雄激素受体 (AR) 敏感性丧失和 PI3K/AKT/mTOR (PAM) 通路致癌激活。 PI3K 调节因子 PTEN 的缺失在前列腺癌 (PC) 发生、进展和治疗耐药期间很常见。共同靶向 PAM/AR 通路是一种很有前景的 mCRPC 治疗策略，但受到相互负反馈抑制或反馈缓解的阻碍。大多数 PAM 抑制剂选择性地保留（或弱抑制）PAM 通路的一个或多个关键节点，根据患者的 PAM 通路突变状态增强耐药性。我们假设 gedatolisib 是所有 I 类 PI3K 同工型以及 mTORC1 和 mTORC2 的均效抑制剂，比针对 PC 细胞中单个 PAM 通路节点的抑制剂更有效。通过结合功能和代谢测定，我们评估了一组具有不同 PTEN/PIK3CA 状态的 PC 细胞系对多节点 PAM 抑制剂（PI3K/mTOR：gedatolisib、samotolisib）和单节点 PAM 抑制剂（PI3Kα： alpelisib；AKT：capivasertib；mTOR：依维莫司）。相对于其他 PAM 抑制剂，Gedatolisib 诱导抗增殖和细胞毒性作用，具有更大的效力和功效，且与 PTEN/PIK3CA 状态无关。 gedatolisib 的卓越效果可能与更有效地抑制 PAM 控制的关键细胞功能有关，包括细胞周期、存活、蛋白质合成、耗氧率和糖酵解。我们的结果表明，有效且同时阻断所有 I 类 PI3K 同工型、mTORC1 和 mTORC2 可以规避 PTEN 依赖性耐药性。 Gedatolisib 作为单一药物以及与其他疗法联合使用，在各种实体瘤类型中报告了有希望的初步疗效和安全性。目前正在一项 1/2 期临床试验中评估 Gedatolisib 与 darolutamide 联合治疗既往接受过 AR 抑制剂治疗的 mCRPC 患者，并在一项 3 期临床试验中与 Palbociclib 和氟维司群联合治疗 HR /HER2-晚期乳腺癌患者癌症。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

循环肿瘤细胞 (CTC) 有潜力作为实体瘤的诊断、预后和预测生物标志物。尽管美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了 CTC 装置用于治疗各种癌症，但肺癌中 CTC 的稀有性和异质性使得分离和分析它们在技术上具有挑战性，从而阻碍了它们的临床整合。有必要通过对不同 CTC 系统的比较分析来建立共识。本研究旨在使用标准化的掺入方案评估五种技术中的七种不同的 CTC 富集方法：CellMag™（EpCAM 依赖性富集）、EasySep™ 和 RosetteSep™（血细胞去除）以及 Parsortix® PR1 和新的设计 Parsortix® 原型 (PP)（基于尺寸和变形能力的丰富）。还评估了 Parsortix® 系统的细胞收获与盒内染色之间回收率的差异。健康供体血液（5 mL）中加入 100 个荧光标记的 EpCAMhigh H1975 细胞，通过每个系统进行处理，并计算分离效率。 CellMag™ 的回收率最高 (70±14%)，其次是 Parsortix® PR1 盒内染色，而 EasySep™ 的回收率最低 (18±8%)。使用 CellMag™ 和 Parsortix® PR1 盒内染色对 EpCAMmoderate A549 和 EpCAMlow H1299 细胞进行额外的掺入实验。 CellMag™ 对 A549 细胞的回收率显着降低至 35±14%，对 H1299 细胞的回收率显着降低至 1±±1%。然而，Parsortix® PR1 盒内染色显示所有肺癌细胞系的恢复率与细胞表型无关且一致：H1975 (49±±2%)、A549 (47±±10%) 和 H1299 (52±±10%) 。此外，我们证明 Parsortix® PR1 盒内染色方法能够从患者样本中分离异质单一 CTC 和细胞簇。 Parsortix® PR1 盒内染色能够以一致的回收率将不同表型的 CTC 分离为单细胞或细胞簇，被认为是肺癌 CTC 富集的最佳选择，尽管需要进一步优化和验证。© 2024 作者（ s）。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

雌激素受体α（ER；基因符号ESR1）是乳腺癌最重要的预后和治疗预测生物标志物。用于乳腺癌内分泌治疗的针对雌激素和 ER 的药物包括芳香酶抑制剂、选择性 ER 调节剂他莫昔芬和选择性 ER 降解剂氟维司群。肿瘤可以通过多种机制对内分泌治疗产生耐药性，这通常与 ER 表达的改变有关。为了研究启动子甲基化在 ESR1 表达调节中的作用，我们使用亚硫酸氢盐测序来测量氟维司群耐药细胞系模型的替代 ER 启动子区域 CpG 位点的甲基化。 CpG 甲基化和替代第一外显子的表达都动态变化，在氟维司群停药后具有稳定或不稳定耐药性的细胞系之间存在显着差异。一些 CpG 位点的甲基化与特定第一外显子的表达呈强烈负相关。在乳腺肿瘤队列中，上游替代第一外显子的较高相对表达与接受内分泌治疗的 ER 阳性肿瘤绝经后女性的较差预后相关。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

基因组医学通过实现个性化和基于证据的临床决策改变了癌症患者的生活。尽管取得了这些进展，但精准癌症医学的实施因其对孤立生物标志物的依赖而受到限制。批量和单细胞多组学技术的发展揭示了癌症生态系统的巨大复杂性。除了癌细胞之外，肿瘤微环境、宏观环境和宿主因素（包括微生物组）也深刻影响着癌症表型，对这些因素的解释提高了精准医疗的分辨率。强大的多组学分析和可解释的机器学习算法的出现标志着个性化癌症医学新的后基因组时代的黎明。在精准癌症医学 2.0 中，通过使用人工智能集成的肿瘤和宿主的全面多组学分析来制定高分辨率个性化临床决策。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

除了紫外线 (UV) 辐射 (UVR) 之外，黑色素瘤发展中与 BRAFV600E 癌基因一起发挥作用的机制也引起了人们的极大兴趣。对人类黑色素瘤肿瘤的分析[数据来自癌症基因组图谱 (TCGA)] 显示，50% 或更多的样本不表达或表达少量丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 STK11（也称为 LKB1）蛋白。在这里，我们报告说，在小鼠模型中，伴随的新生儿 BrafV600E 激活和黑素细胞中 Lkb1 肿瘤抑制因子的消融导致了黑色素瘤的完全发展。与 BrafV600E 照射的小鼠相比，出生后单次 UVB 辐射对 Lkb1 耗尽的小鼠黑色素瘤的发病没有影响，但增加了肿瘤的多样性。与这些发现和之前的报告一致，Lkb1 缺失的辐射小鼠表现出 DNA 损伤修复 (DDR) 缺陷。组织学上，缺乏 Lkb1 的肿瘤在神经样肿瘤形态上丰富。肿瘤样本突变基因的遗传图谱和基因集富集分析表明，Lkb1 的缺失促进了与神经分化过程相关的改变基因的选择。因此，这些结果表明 Lkb1 的缺失与 BrafV600E 和 UVR 协同作用，损害 DDR 并增加黑色素瘤的多样性和神经样去分化。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》