靶向治疗的出现改变了卵巢癌的治疗。然而，精准医学的生物标志物分析受到高质量、富含肿瘤的组织样本的限制。在腹水中使用游离 DNA (cfDNA) 为这一挑战提供了一个潜在的解决方案。在这项研究中，对腹水来源的 cfDNA 样本（来自 15 名卵巢癌患者的 26 个样本）进行了新一代测序，其中匹配的 DNA 来自腹水来源的肿瘤细胞 (n = 5) 并存档福尔马林固定石蜡包埋(FFPE) 组织 (n = 5)。与 FFPE 和腹水细胞 DNA 相比，cfDNA 实现了类似的肿瘤纯度和变异检测。对大规模基因组改变、杂合性丧失和肿瘤突变负担的分析发现了 6 例高度基因组不稳定性的病例（其中 4 例具有致病性 BRCA1 和 BRCA2 突变）。连续腹水样本之间的拷贝数谱和亚克隆患病率发生变化，特别是在 Chr17p13.1 和 Chr8q 中的缺失和染色体碎裂导致临床相关 TP53 和 MYC 变异随时间变化的情况下。腹水 cfDNA 识别出临床上可操作的信息，与组织活检一致，从而实现机会性分子分析。这提倡分析腹水 cfDNA，而不是通过活检获取肿瘤组织。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

甲羟戊酸途径在乳腺癌和其他肿瘤类型中发挥着重要作用。然而，其监管和作用机制仍存在许多问题。在本研究中，我们报道乳腺癌细胞中甲羟戊酸途径酶的表达是由 RHO 鸟苷核苷酸交换因子 VAV2 和 VAV3 以 RAC1 和甾醇调节元件结合因子 (SREBF) 依赖性方式介导的。此外，体内肿瘤发生实验表明，该代谢途径的两个最上游步骤[3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1（HMGCS1）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）]是对于乳腺癌细胞的原发性肿瘤发生、血管生成和细胞存活很重要。 HMGCR（而非 HMGCS1）对于乳腺癌细胞在肺实质中的外渗和随后的适应性也很重要。全基因组表达分析表明，HMGCR 影响与增殖、代谢和免疫反应相关的基因特征的表达。在非隔离和化疗耐药的乳腺癌患者群体中，HMGCR 调节的基因特征可预测长期肿瘤复发，但不能预测转移。这些结果揭示了一种迄今为止未知的、VAV 催化依赖性机制，涉及乳腺癌细胞中甲羟戊酸途径的调节。他们还确定了导致乳腺癌细胞恶性特征的特定甲羟戊酸途径依赖性过程。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

超级增强子相关转录因子网络定义了神经母细胞瘤 (NB) 中的细胞身份。这些转录因子的失调通过强制早期发育身份状态来促进 NB 的启动和维持。我们报告，I 类碱性螺旋-环-螺旋 (bHLH) 转录因子 4 (TCF4；也称为 E2-2) 是一种关键的 NB 依赖性基因，它通过与细胞身份特异性 bHLH 的异二聚化对这些身份状态做出显着贡献转录因子。 TCF4 的敲低可显着诱导体外细胞凋亡并抑制体内致瘤性。我们使用全基因组表达谱、TCF4 染色质免疫沉淀测序 (ChIP-seq) 和 TCF4 免疫沉淀-质谱法来确定 TCF4 在 NB 细胞中的作用。我们的结果，连同 NB 中转录因子 T-box 转录因子 TBX2、心脏和神经嵴衍生物表达蛋白 2 (HAND2) 和扭曲相关蛋白 1 (TWIST1) 的最新发现，提出了 TCF4 在调节中的作用。叉头盒蛋白 M1 (FOXM1)/转录因子 E2F 驱动的基因调控网络与 N-myc 原癌基因蛋白 (MYCN)、TBX2 和 TCF4 二聚化伙伴 HAND2 和 TWIST1 合作控制细胞周期进程。总的来说，我们发现 TCF4 通过直接转录调节驱动高风险 NB 的 c-MYC/MYCN 致癌程序来促进细胞增殖。从机制上讲，我们的数据表明，TCF4 通过将已知调节 MYC 功能的多种因子招募到关键 NB 转录因子、TCF4 和 MYC 癌蛋白之间的共定位位点来支持 MYC 活性。许多 TCF4 招募的因子都是可药物化的，有助于深入了解高风险 NB 的潜在疗法。这项研究确定了 I 类 bHLH 转录因子（例如 TCF3、TCF4 和 TCF12）的新功能，这些因子在癌症和发育中非常重要。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

表皮生长因子受体（EGFR）失调是与各种癌症发病机制相关的最常见机制之一。有丝分裂原诱导基因 6 [MIG6；也称为 ERBB 受体反馈抑制剂 1 (ERRFI1)]，被确定为 EGFR 的反馈抑制剂，通过直接抑制 EGFR 激酶活性并促进其内化，从而负向调节 EGFR，随后导致降解。尽管其被提议作为 EGFR 依赖性肿瘤抑制因子，但其在癌症病因学中的功能后果和临床相关性仍不完全清楚。在这里，我们发现 MIG6 和 EGFR 之间的化学计量平衡对于促进各种实验模型系统中 EGFR 依赖性致癌生长至关重要。此外，ERRFI1（MIG6 的官方基因符号）突变的一个子集表现出在多个水平上抑制 EGFR 酶促激活的能力受损。总之，我们的数据表明 MIG6 活性降低或丧失可能导致 EGFR 异常激活，可能导致细胞转化。我们建议 ERRFI1 的突变状态和 MIG6 的表达水平可以作为指导 EGFR 靶向癌症治疗（包括胶质母细胞瘤）的额外生物标志物。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

随着用于体液分子生物标志物研究的尖端技术不断发展，这些生物标志物的临床应用不断完善。多种形式的循环分子生物标志物已被描述，包括无细胞 DNA (cfDNA)、循环肿瘤细胞 (CTC) 和无细胞 microRNA (cfmiR)，尽管其适用性、特异性、敏感性和再现性仍存在未解决的问题。证明 cfmiR 在多种癌症中的临床实用性和重要性的转化研究已显着增加。本综述旨在总结过去 5 年 cfmiR 领域的转化癌症研究及其在诊断、预后和监测疾病复发或治疗反应（重点关注实体瘤）方面的潜在临床应用。 PubMed 用于文献检索，遵循基于肿瘤类型、患者样本量和临床应用的严格研究排除标准。共有 136 项关于不同实体瘤中 cfmiR 的研究被确定，并根据肿瘤类型、器官部位、发现的 cfmiR 数量、方法和分析的生物流体类型进行分类。这篇全面的综述强调了 cfmiR 的临床应用，并总结了需要更多研究和验证的服务不足领域。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

1 型神经纤维瘤病 (NF1) 是一种由 NF1 基因突变引起的遗传性疾病，与各种症状相关，包括神经内良性肿瘤（称为神经纤维瘤）的形成。目前药物治疗有限。丝裂原激活蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂司美替尼 (selumetinib) 用于治疗部分丛状神经纤维瘤 (PN)，但并不总是有效，并且可能引起副作用。因此，显然需要发现针对缺乏 NF1 的肿瘤细胞的新药。使用 NF1 果蝇细胞模型，我们进行了合成致死筛选，以确定新的药物靶点。我们鉴定了 54 个候选基因，并通过可变剂量分析作为二次筛选进行了验证。可以使用现有药物来靶向与五种候选药物相关的途径。其中，氯喹 (CQ) 和巴弗洛霉素 A1 已知以自噬途径为靶点，显示出选择性杀死 NF1 缺陷的果蝇细胞的最大潜力。当进一步研究自噬相关基因时，我们发现测试的 30 个基因中有 14 个与 NF1 存在合成致死相互作用。这 14 个基因涉及自噬途径的多个方面，并且可以用介导自噬途径的其他药物作为靶点，尽管 CQ 是最有效的。自噬抑制剂的致死作用在一组缺乏 NF1 的雪旺细胞系中得以保留，这凸显了它们的转化潜力。 CQ 的作用在果蝇 NF1 体内模型和小鼠体内生长的异种移植的 NF1 缺陷肿瘤细胞系中也得到保留，CQ 治疗比司美替尼治疗更显着地减少肿瘤生长。此外，CQ 和 Selumetinib 联合治疗导致 NF1 缺陷细胞活力进一步降低。总之，NF1 缺陷的细胞很容易受到自噬途径的破坏。该通路代表了治疗 NF1 相关肿瘤的一个有希望的靶标，我们确定 CQ 作为治疗 NF1 肿瘤的候选药物。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

儿科癌症有两个关键特征：(a) 种系改变的发生率较高；(b) 改变类型的异质性。最近的基于人群的评估表明，即使没有染色体异常，有出生缺陷（BD）的儿童也更有可能患癌症；因此，对患有 BD 和癌症的儿童的基因改变的探索可以为儿童肿瘤发展的潜在机制提供新的见解。我们对 1556 名无染色体异常的个体的血液来源 DNA 进行了全基因组测序 (WGS)，其中包括 454 名患有至少一种恶性肿瘤的 BD 先证者、757 名患有 BD 的无癌症儿童和 345 名健康个体，重点关注拷贝数量变异（CNV）分析。大约一半患有 BD 癌症的儿童具有在仅 BD/健康个体中未发现的 CNV，并且 CNV 在这些患者中分布不均匀。观察到强烈的异质性，在超过 3 名患者中含有 CNV 的癌症易感基因数量有限。此外，CNV基因的功能富集表明，数十名患者存在与相同生物学途径相关的变异，例如具有神经功能的基因的缺失和免疫反应基因的重复。表型聚类揭示了肉瘤患者的复发：观察到非编码 RNA 调节因子显着富集，在功能分析中显示出与生长和癌症调节相关的强烈信号。总之，我们进行了首批基因组研究之一，探索 CNV 对 BD 儿童癌症发展的影响，揭示了对潜在生物过程的新见解。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑癌，存活率低，促使人们探索新的治疗策略。免疫检查点抑制剂在癌症治疗中显示出前景，但与免疫相关的毒性和大脑渗透有关。在这里，我们提出了一种靶向方法，使用腺相关病毒血清型 9 (AAV9) 将抗 PD-1 的单链片段可变抗体 (scFv-PD-1) 系统性递送到肿瘤微环境 (TME) 中。单细胞 RNA 测序分析显示 GBM TME 中 PD-1 表达强劲，主要在 T 细胞上。 AAV9-scFv-PD-1表达并分泌scFv-PD-1，其有效结合PD-1。在免疫活性 GBM 小鼠模型中全身施用 AAV9-scFv-PD-1 会导致肿瘤部位的溶细胞 T 细胞强烈激活，其标志是 IFN-γ 和颗粒酶 B 的积累，从而导致肿瘤生长显着减少。重要的是，AAV9-scFv-PD-1 治疗可带来生存获益，凸显其治疗潜力。这项研究证明了系统性递送 AAV9 介导的 scFv-PD-1 局部表达用于 GBM 靶向免疫治疗的可行性，并值得进一步研究进行临床转化。© 2024。作者获得 Springer Science Business Media 的独家许可， LLC，施普林格自然集团的一部分。

激酶是一类控制各种底物磷酸化的酶，在生理和病理过程中都至关重要。尽管其保守的 ATP 结合口袋对实现选择性提出了挑战，但这一特征为激酶抑制剂 (KI) 的药物重新定位提供了机会。这项研究通过分析交叉对接结果，提出了一种具有成本效益的 KI 药物重新定位计算机预测方法。我们建立了KI数据库（278个独特的KI，1834个生物活性数据点）和激酶数据库（按DFG基序分类的357个激酶结构）用于进行交叉对接。对接分数和报告的实验生物活性的比较分析表明，Atropic、TK 和 TKL 超家族适合药物重新定位。在这些激酶超家族中，Olverematinib、Lapatinib 和 Abemaciclib 在我们重点关注的 AKT-PI3K-mTOR 通路中显示出酶活性，IC50 值为 3.3、3.2 和 5.8μM。进一步的细胞测定显示肿瘤细胞中的 IC50 值为 0.2、1.2 和 0.6 μM。预测和验证之间的一致结果表明，通过计算机方法重新定位 KI 是可行的。© 2024 Wiley-VCH GmbH。

逆转录病毒是一个古老的病毒家族，在全球范围内与脊椎动物共同进化并影响了它们的进化。在澳大利亚这个地理上与世隔绝了数百万年的大陆，尽管逆转录病毒对濒临灭绝的考拉种群造成了毁灭性影响，但人们对野生动物中的逆转录病毒知之甚少。因此，我们试图通过从有袋动物基因组中重建内源性逆转录病毒（ERV）来识别和表征澳大利亚逆转录病毒，特别是塔斯马尼亚袋獾，因为其高癌症发病率。我们筛选了 19 个有袋动物基因组，鉴定了超过 80,000 个 ERV 片段，并将其分为 8 个逆转录病毒分支。这些逆转录病毒与 Betaretrovirus (5/8) 或 Gammaretrovirus (3/8) 逆转录病毒相似，但与现有逆转录病毒相比形成了不同的系统发育分支。其中一个进化枝 (MEBrv 3) 失去了包膜，但保留了逆转录转座活性，随后在所有 Dasyuridae 基因组中扩增。总体而言，我们深入了解了澳大利亚逆转录病毒的进化，并鉴定了 Dasyuridae 基因组中高度活跃的 ERV。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表分子生物学与进化学会出版。