肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

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胶质母细胞瘤

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Ling-RuiLi,LeiChen,Z...

Igniting hope: Harnessing NLRP3 inflammasome-GSDMD-mediated pyroptosis for cancer immunotherapy.

在当代肿瘤学格局中，以免疫检查点阻断（ICB）疗法为代表的免疫疗法脱颖而出，成为癌症治疗创新的灯塔。尽管有希望，但该疗法的进展却因临床反应率不佳而受到阻碍。为了应对这一挑战，NLRP3 炎症小体-GSDMD 介导的细胞焦亡途径的调节有望成为增强免疫疗法疗效的一种手段。在该通路中，NLRP3 炎症小体充当关键分子传感器，对生物体内的炎症刺激做出反应。它的激活通过 GSDMD 的裂解导致细胞因子白细胞介素 1β 和白细胞介素 18 的释放，从而形成膜孔并可能导致细胞焦亡。这一级联过程对肿瘤的发生和进展产生深远的影响，其功能和表达在不同的肿瘤类型和发育阶段中表现出差异。因此，了解 NLRP3 炎性体和 GSDMD 介导的细胞焦亡在不同肿瘤中的具体作用对于理解肿瘤发生和制定精确的治疗策略至关重要。本综述旨在阐明NLRP3炎症小体的结构和激活机制，以及GSDMD介导的细胞焦亡的诱导机制。此外，我们还全面概述了该通路在各种癌症类型中的参与及其在肿瘤免疫治疗、纳米治疗等领域的应用。重点是利用这种方法在免疫治疗领域增强 ICB 治疗的可行性。此外，我们还讨论了该途径在其他免疫治疗方法中的潜在应用，例如嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法和肿瘤疫苗。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

CorentinOrvain,Sarah...

Molecular relapse after first-line intensive therapy in patients with CBF or NPM1-mutated acute myeloid leukemia - a FILO study.

核心结合因子 (CBF) 和 NPM1 突变的急性髓系白血病 (AML) 患者在首次完全缓解 (CR) 后可以通过定量 PCR 进行监测，以检测形态学复发并推动先发性治疗。如何最好地管理这些患者尚不清楚。我们回顾性分析了 303 例 CBF 和 NPM1 突变的 AML 患者，年龄为 18-60 岁，首次 CR 时未接受同种异体造血细胞移植 (HCT)，一线强化治疗后进行分子监测。在这些患者中，153 例 (51%) 从未复发，95 例 (31%) 出现分子复发（53 例接受抢先治疗，42 例在抢救治疗时进展为形态学复发），55 例 (18%) 出现前期形态学复发。接受抢先治疗的患者比分子复发进展为形态学复发后接受挽救治疗的患者以及前期形态学复发的患者具有更高的 OS（三年 OS：分别为 78% vs. 51% vs. 51%，P = 0.01））。抢先治疗包括前期同种异体 HCT (n = 19)、强化化疗 (n = 21) 和非强化治疗 (n = 13；三年 OS：分别为 92% vs. 79% vs. 58%，P = 0.09）。尽管由于复发时患者非随机分配到不同的治疗策略而不确定，但我们的研究建议在随访期间应考虑分子监测，以便在明显的形态学复发之前开始先发制人的治疗。© 2024。作者。

DanieleCapitanio,Fra...

Proteomic screening identifies PF4/Cxcl4 as a critical driver of myelofibrosis.

尽管人们对骨髓增生性肿瘤（MPN）的基因组景观有了更多的了解，但 MPN 中异常巨核细胞（Mk）-基质串扰和纤维化进展的病理机制仍不清楚。我们对患有 Romiplostim 依赖性骨髓纤维化的小鼠进行了基于质谱的蛋白质组学，以揭示 Mks、血小板和骨髓 (BM) 细胞中信号通路的改变和蛋白质变化。趋化因子血小板因子 4 (PF4)/Cxcl4 在所有蛋白质组中均上调，并在纤维化小鼠的血浆和骨髓液中增加。高TPO浓度维持体外培养的Mks中PF4的合成和分泌，而鲁索替尼抑制体内PF4的异常表达。我们发现PF4通过表面糖胺聚糖（GAG）被基质细胞快速内化，以促进肌成纤维细胞分化。 Mks 中的 Cxcl4 基因沉默减轻了 TPO 饱和共培养条件下基质细胞的促纤维化表型。一致地，在 Romiplostim 治疗的 JAK2V617F 小鼠和 MPN 患者的 BM 活检中检测到广泛的基质 PF4 摄取和改变的 GAG 沉积。患者的 BM PF4 水平和 Mk/血小板 CXCL4 表达升高，仅在明显纤维化的情况下。最后，GAG 的药理抑制可改善 Romiplostim 治疗小鼠的体内纤维化。因此，我们的研究结果强调了 PF4 在 MPN 纤维化进展中的关键作用，并证实了中和 PF4-GAG 相互作用的潜在治疗策略。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

PatriziaMondello

Silencing GNAS enhances HDAC3i efficacy in CREBBP wild type B cell lymphoma.

基因时代为使用个性化治疗方法提供了机会，部分基于针对具有体细胞突变的基因。例如，具有高度复发性CREBBP突变的淋巴瘤表现出对HDAC3的依赖性，因此选择性抑制HDAC3可以逆转CREBBP突变的表观遗传效应，阻止淋巴瘤生长，并诱导MHC II类表达，使T细胞能够识别并杀死淋巴瘤细胞。然而，CREBBP 野生型 (WT) 细胞对此方法不太敏感。在本期《白血病》中，He 等人。已进行全基因组 CRISPR 筛选，确定 GNAS 作为靶标，以最大限度地提高 CREBBP WT 淋巴瘤中 HDAC3 抑制的治疗活性。© 2024。作者获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

Johann-ChristophJann...

Subunit-specific analysis of cohesin-mutant myeloid malignancies reveals distinct ontogeny and outcomes.

粘连蛋白复合体成分（STAG2、RAD21、SMC1A、SMC3 和 PDS5B）的突变是骨髓增生异常肿瘤 (MDS) 和急性髓系白血病 (AML) 中反复出现的遗传驱动因素。不同的粘连蛋白亚基突变是否具有共同的临床特征和预后意义尚不清楚。我们分析了来自 Dana-Farber 癌症研究所 (DFCI) 和慕尼黑白血病实验室 (MLL) 的 790 名粘连蛋白突变患者，其中 390 名患者有可用的结果数据，并确定了提示不同个体发育的亚单位特异性临床、预后和遗传特征。我们发现 STAG2 突变是在 MDS 阶段获得的，并且与继发性 AML、不良预后以及继发性 AML 型突变的共存相关。相比之下，RAD21、SMC1A 和 SMC3 的突变与新发 AML 具有相同的特征，具有更好的预后，并且与新发 AML 型病变同时发生。研究结果显示了粘连蛋白复合物突变的异质性，并为临床和预后分类以及粘连蛋白复合物的独特生物学提供了信息。© 2024。作者。

AnneMeaSpanjaart,Per...

Improved outcome of COVID-19 over time in patients treated with CAR T-cell therapy: Update of the European COVID-19 multicenter study on behalf of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Infectious Diseases Working Party (IDWP) and the European Hematology Association (EHA) Lymphoma Group.

COVID-19 与接受嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗血液恶性肿瘤的患者的高死亡率有关。在这里，我们调查了结果是否随着时间的推移而有所改善，主要目标是与前几年相比评估 2022 年 Omicron 期间的 COVID-19 死亡率。这项多中心研究的数据是使用 EBMT 开发的 MED-A 和 COVID-19 报告表收集的。分析纳入了 180 名患者，其中 2020 年诊断出 39 例，2021 年诊断出 35 例，2022 年诊断出 106 例。中位年龄为 58.9 岁（最小-最大：5.2-78.4）。随着时间的推移，与 COVID-19 相关的死亡率连续下降（2020 年：43.6%、2021 年：22.9%、2022 年：7.5%），并且在多变量分析中，感染年份是最强的生存预测因子（p = 0.0001）。与 2022 年与 2020-2021 年相比，出现下呼吸道症状（21.7% vs 37.8%，p = 0.01）、需要氧气支持（25.5% vs 43.2%，p = 0.01）或入住 ICU（5.7% vs 33.8%，p = 0.0001）。尽管随着时间的推移，与 COVID-19 相关的死亡率有所下降，但 CAR T 细胞接受者发生并发症的风险仍然高于普通人群。因此，我们持续建议对接受 B 细胞靶向 CAR T 细胞治疗的患者进行警惕的 COVID-19 监测，以确保在需要时实现最佳的感染预防和先进的治疗。© 2024。作者。

RichardLWong,Michael...

Mutation in Bruton Tyrosine Kinase (BTK) A428D confers resistance To BTK-degrader therapy in chronic lymphocytic leukemia.

过去十年中，针对 BTK 的治疗深刻改变了 CLL 治疗的面貌。猫捉老鼠的抵抗和重新设计的迭代进展已经将 BTK 抑制剂从共价抑制剂转移到非共价抑制剂，现在是靶向蛋白质降解剂。然而，与蛋白质降解剂可能不受 BTK 突变影响的假设相反，我们现在提供的临床证据表明，BTK 激酶结构域（即 A428D）的突变可以赋予目前临床试验中的 BTK 降解剂抗病性，即BGB-16673。 BTK A428D 突变的建模将带负电荷的天冬氨酸取代了临床开发中的另一种 BTK 降解剂（即 NX-2127）的结合口袋内丙氨酸的疏水侧链，这表明具有 BTK A428D 的 CLL 细胞也可能具有耐药性NX-2127，因为已知它们与 BTK 的非共价或共价抑制剂一起使用。因此，临床试验中最先进的两种 BTK 降解剂可能会选择具有 BTK A428D 的 CLL 细胞，这些细胞对所有批准的 BTKi 具有耐药性。© 2024。作者。

SimonaPiemontese,Myr...

Older MRD vs. younger MUD in patients older than 50 years with AML in remission using post-transplant cyclophosphamide.

越来越多的老年急性髓系白血病 (AML) 患者接受同种异体造血干细胞移植 (allo-HSCT)。通常，老年患者有年龄较大的匹配相关捐赠者 (MRD)。匹配的无关供体 (MUD) 是一种重要的选择，但目前尚不清楚年轻的 MUD 是否与更好的结果相关，特别是在移植后环磷酰胺 (PTCy) 的情况下。我们使用 PTCy 比较了 50 岁以上 AML 首次完全缓解 (CR1) 并接受 40 岁以下 10/10 MUD 首次 HSCT 的患者与接受 50 岁以上 MRD 移植的患者的结果并具有众所周知的移植调节强度（TCI）评分。总共纳入了 345 名连续患者，并根据 TCI 评分分为低、中或高。在 TCI 中/高组的多变量分析中，MUD 与更好的无移植物抗宿主病、无复发生存、较低的非复发死亡率和较低的复发率相关。对于接受低 TCI 方案的患者，结果与捐赠者的类型无关。对于 CR1 期 AML 患者，年龄超过 50 岁并接受使用 PTCy 的 TCI 中/高调理方案，小于 40 岁的 MUD 优于超过 50 岁的 MRD。© 2024。作者，下施普林格自然有限公司的独家许可。

LingxuJiang,YudiZhan...

The m6A methyltransferase METTL14 promotes cell proliferation via SETBP1-mediated activation of PI3K-AKT signaling pathway in myelodysplastic neoplasms.

N6-甲基腺苷 (m6A) 是哺乳动物 mRNA 中最常见的表观转录组修饰。最近的研究表明m6A参与包括血液肿瘤在内的多种恶性肿瘤的发病机制。然而，m6A 修饰和 m6A 调节剂在骨髓增生异常肿瘤 (MDS) 中的具体作用仍知之甚少。在此，我们证明，骨髓原始细胞≥5%的MDS患者中m6A水平和m6A甲基转移酶METTL14的表达升高。此外，随着疾病风险的增加，m6A 水平和 METTL14 表达上调，并与不良临床结果显着相关。 METTL14的敲低抑制了MDS细胞的细胞增殖和集落形成能力。此外，体内实验表明 METTL14 敲除可显着减轻肿瘤负荷并延长小鼠的存活时间。从机制上讲，METTL14 通过形成 METTL3-METTL14 复合物促进 SETBP1 mRNA 的 m6A 修饰，从而增强 SETBP1 mRNA 的稳定性并随后激活 PI3K-AKT 信号通路。总体而言，这项研究阐明了 METTL14/m6A/SETBP1/PI3K-AKT 信号轴在 MDS 中的参与，强调了靶向 METTL3-METTL14 复合物介导的 m6A 修饰在 MDS 治疗中的治疗潜力。© 2024。作者。

YeJinLee,SeoYunLee,S...

REXO5 promotes genomic integrity through regulating R-loop using its exonuclease activity.

慢性粒细胞白血病 (CML) 由 BCR::ABL1 融合基因引起，已知可通过改变基因表达来调节疾病进展。然而，这些变化背后的分子机制在很大程度上尚不清楚。在这项研究中，我们发现 RNA 核酸外切酶 5 (REXO5/LOC81691) 是一种新基因，在慢性粒细胞白血病 (CML) 患者中 mRNA 表达水平升高。此外，使用 REXO5 敲除 (KO) K562 细胞系，我们揭示了 REXO5 在 DNA 损伤反应 (DDR) 中的新作用。与野生型 (WT) 细胞相比，REXO5 KO 细胞表现出 R 环积累和 DNA 损伤增加。我们证明，REXO5 通过其 RNA 识别基序 (RRM) 易位到 DNA 损伤位点，并选择性地与 R 环结合。有趣的是，我们发现 REXO5 通过使用其核酸外切酶结构域降解 R 环内的 mRNA 来调节 R 环水平。 REXO5 KO 显示 ATR-CHK1 激活。总的来说，我们证明了 REXO5 利用其核酸外切酶结构域在 R 环的生理控制中发挥着关键作用。这些发现可能为 REXO5 表达变化如何促进 CML 发病机制提供新的见解。© 2024。作者。