残留的正常浆细胞（NPC）与肿瘤浆细胞竞争，在多发性骨髓瘤中发挥重要作用。然而，目前缺乏调查残留鼻咽癌的大规模队列研究，特别是在微小残留病（MRD）阶段。在这项研究中，我们对来自 NICHE 队列 (NCT04645199) 的 1363 名骨髓瘤患者的整个病程中残留 NPC 的临床意义进行了全面调查。我们的结果显示，基线 NPC 比率较高（≥5%）的骨髓瘤患者表现出明显的惰性特征，其特点是肿瘤负荷较低、血细胞减少、免疫麻痹和高风险细胞遗传学发生率降低。重要的是，诊断或复发时的高残留 NPC 比率与良好的生存率独立相关。未检测到 MRD 的 NPC 绝对百分比高与卓越的临床效益和免疫重建相关。在 MRD 阳性阶段，基于 NPC 比率（<50%、50-90%、≥90%）的分组显示出与残留肿瘤日志水平相比更好的风险分层。根据时间依赖性 NPC 比率趋势，我们开发了动态 MRD 模型，将患者分为具有不同纵向趋势的三组，从而产生不同的预后。总的来说，残留的 NPC 不仅可以作为风险分层的有价值的补充生物标志物，而且还可以提供有关 MRD 的重新分类和动力学的宝贵见解。© 2024。作者获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

由于 AML 相关抗原在健康造血系统中的混杂表达以及肿瘤间和肿瘤内的高度异质性，通过嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 靶向 AML 具有挑战性。在这里，我们展示了 30 个原发儿科 AML 样本中 AML 相关抗原的单细胞表达数据。我们确定 CD33、CD38、CD371、IL1RAP 和 CD123 是最常表达的。值得注意的是，不仅在不同患者样本中观察到了高变异性，而且在同一患者的白血病细胞中也观察到了高变异性，这表明多重靶向方法的必要性。为了满足这一需求，我们利用模块化的 Adapter CAR (AdCAR) 平台，实现对 CAR-T 细胞功能的精确定性和定量控制。我们在体外和体内表现出新生成的接头分子 (AM) 针对 CD33、CD38、CD123、CD135 和 CD371 的高效和靶标特异性活性。我们揭示了抗原表达中固有的肿瘤内异质性转化为抗原逃逸和单靶点 CAR-T 疗法的治疗失败。此外，我们在 PDX 模型中证明，AdCAR-T 细胞的合理组合靶向可以治愈异源性疾病。总之，我们阐明了儿科 AML 抗原表达异质性的临床相关性，并提出了利用 AdCAR 平台组合靶向进行精准免疫治疗的新概念。© 2024。作者。

BCR::ABL1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已将慢性粒细胞白血病 (CML) 从致命疾病转变为慢性疾病。通过最佳管理，慢性期诊断的 CML 患者的生存率已接近年龄匹配的对照组。然而，只有三分之一的患者可以停用 TKI 并进入称为无治疗缓解 (TFR) 的功能性治愈状态，而其余患者则需要终生 TKI 治疗以避免活动性白血病复发。大约 10% 的患者表现出原发性或获得性 TKI 耐药性，并最终进展至急变期。据认为，尝试 TFR 后的复发源于尽管 BCR::ABL1 激酶持续受到抑制，但 CML 干细胞 (LSC) 仍存活下来。尽管激酶活性对于诱导明显的 CML 是必不可少的，但已知 BCR::ABL1 的激酶独立支架功能有助于白血病的发生，这提出了一种有趣但尚未假设的可能性，即 BCR::ABL1 蛋白的降解可能会完成 TKI 所失败的任务实现 - 消除残留的 LSC，将功能性转化为真正的治疗方法。 BCR::ABL1 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的出现，将基于 TKI 的弹头与 E3 连接酶招募剂连接起来的异双功能分子，使临床蛋白质降解成为可能。在这里，我们研究了降解 BCR::ABL1 蛋白的分子原理以及优缺点。我们回顾了报告的 BCR::ABL1 PROTAC，指出了可用数据和化合物的局限性，并为未来的研究提出了方向。最终，需要对有效且特异性的 BCR::ABL1 降解剂进行临床测试，以确定该方法的功效和耐受性。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

来那度胺 (LEN) 可在 60-70% 的 del(5q) 骨髓增生异常肿瘤 (MDS) 患者中诱导红细胞输注独立性 (RBC-TI)。目前的建议是继续对有反应的患者使用 LEN，直到失败或进展，这可能会产生毒性，并且医疗系统的成本很高。这项 HARMONY Alliance 研究调查了停止 LEN 而不依赖红细胞输注的 MDS del(5q) 患者的结果。我们招募了 118 名 IPSS-R 低中风险患者。 70 名患者 (59%) 因不耐受而停用 LEN，其中 38 名 (32%) 患者根据医生决定，9 名 (8%) 患者根据自己的决定，1 名 (1%) 患者出于未知原因停用 LEN。停药后中位随访 49 个月后，50/118 名患者失去 RBC-TI，22/30 接受细胞遗传学重新评估的患者失去完全细胞遗传学反应。中位 RBC-TI 持续时间为 56 个月。在多变量分析中，LEN 停用后的 RBC-TI 持续时间与 LEN 治疗前的低输血负担、治疗 ≥ 12 个 LEN 周期、年龄较小以及 LEN 停用时较高的 Hb 水平相关。 48 名患者因失去反应而再次接受 LEN 治疗，28 名患者再次达到 RBC-TI。这些数据表明，在达到 RBC-TI 的 MDS del(5q) 患者中停止 LEN 治疗可以使大部分患者延长 TI 维持时间。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

尽管选择性 HDAC3 抑制在具有 CREBBP 突变的淋巴瘤亚群中显示出希望，但野生型肿瘤通常表现出耐药性。在这里，使用无偏倚的全基因组 CRISPR 筛选，我们确定 GNAS 敲除 (KO) 是耐药淋巴瘤细胞对 HDAC3 抑制的敏化剂。从机制上讲，GNAS KO 诱导的致敏独立于典型的 G 蛋白活性，但出乎意料地由病毒拟态相关干扰素 (IFN) 反应介导，其特征是 TBK1 和 IRF3 激活、双链 RNA 形成和转座元件 (TE) 表达。 GNAS KO 还与 HDAC3 抑制协同作用，增强 CD8 T 细胞诱导的细胞毒性。此外，我们在人类淋巴瘤患者中观察到，低 GNAS 表达与高基线 TE 表达和上调的 IFN 信号传导相关，并且在组蛋白修饰、mRNA 加工和转录调控方面与 GNAS KO 具有共同的被破坏的生物活性。总的来说，我们的研究结果在淋巴瘤中的 HDAC3 抑制和病毒拟态之间建立了前所未有的联系。我们建议将低 GNAS 表达作为一种潜在的生物标志物，反映了淋巴瘤临床治疗中病毒拟态引发对 HDAC3 抑制的增强反应，尤其是 CREBBP 野生型病例。© 2024。作者，获得 Springer Nature 独家许可有限的。

三维 (3D) 细胞组装体，例如癌症球体和类器官，因其生理相关性和生物应用的多功能性而越来越受到重视。模仿细胞外基质的纳米图案提供了重要的拓扑线索，创造了生理相关的细胞环境并指导细胞行为。然而，纳米制造过程的高成本和复杂、耗时的性质限制了纳米图案在各种生物应用中的广泛采用。在这项研究中，我们提出了一种简单且经济有效的弹性体复制成型方法，利用市售光盘来生成各种纳米图案，例如纳米槽/脊、纳米柱和纳米坑，其间距和高度各不相同。使用纳米图案孔芯片 (NW-Chips)，我们证明了三种不同类型癌细胞的 3D 多细胞自组装的有效形成。我们的研究结果强调了光盘作为纳米图案生成工具的可及性和可承受性，为调节细胞行为和推进多样化的生物应用提供了有前途的途径。

检测区域中细胞横截面位置的差异对于实现细胞阻抗谱的准确表征具有严重的负面影响。在此，我们提出了一种基于三维（3D）惯性聚焦的阻抗细胞仪，集成了鞘液压缩和惯性聚焦，用于肿瘤细胞的高精度电表征和识别。首先，我们研究了粒子初始位置和鞘液压缩对粒子聚焦的影响。然后，探讨了颗粒高度与阻抗信号的信噪比（SNR）之间的关系。结果表明，实现了靠近电极的7-20 μm颗粒的高效单线聚焦，并获得了高信噪比和低变异系数（CV）的阻抗信号。最后，准确表征了三种类型肿瘤细胞（A549、MDA-MB-231 和 UM-UC-3 细胞）的电特性。采用机器学习算法，根据多个频率的振幅和相位不透明度准确识别肿瘤细胞。与传统的二维（2D）惯性聚焦相比，使用我们的3D惯性聚焦对A549、MDA-MB-231和UM-UC-3细胞的识别精度分别提高了57.5%、36.4%和36.6%。阻抗细胞仪能够检测大尺寸范围的细胞而不会造成堵塞，并获得高信噪比信号，提高了对不同复杂生物样品的适用性和细胞识别的准确性。

肾细胞癌的治疗前景在过去十年中发生了巨大变化，导致局部和晚期疾病的生存率提高。我们回顾了肾细胞癌的流行病学、病理学和诊断，并讨论了当前从局限性到转移性疾病的治疗策略的证据。讨论了辅助疗法的发展，包括使用派姆单抗（pembrolizumab）——第一种在辅助治疗中实现总体生存获益的疗法。还回顾了晚期疾病的治疗，包括将免疫检查点抑制确立为护理标准的里程碑式试验。我们还讨论了当前围绕转移性肾细胞癌治疗存在的争议，包括使用风险评估模型进行疾病分层和一线治疗的治疗选择。还回顾了非透明细胞肾细胞癌亚型的治疗。还强调了未来的研究方向，包括对正在进行的临床试验的讨论以及对可靠的生物标志物来指导肾癌治疗的需求。Crown 版权所有 © 2024 由 Elsevier Ltd 出版。保留所有权利，包括文本和数据挖掘的权利，人工智能培训和类似技术。

大多数流行病学研究的重点是死亡率或临床事件，而有关基本日常功能及其后果的活动限制的信息较少。来自世界不同地区不同经济水平的多个国家关于活动限制及其与临床结果的关联的标准化数据很少。我们的目的是量化 25 个按不同经济水平分组的国家中活动限制和辅助器具使用的普遍程度以及限制与不良后果之间的关联。在这项分析中，我们获得了来自 25 个高收入、中等收入、前瞻性城乡流行病学 (PURE) 研究（175 660 名参与者）中的低收入国家。在 PURE 研究中，年龄在 35 岁至 70 岁之间、打算继续在当前家中再居住 4 年的个人被邀请填写一份有关活动限制的调查问卷。计划每三年通过电话或亲自对参与者进行一次随访。活动限制屏幕包括自我报告的行走、抓握、弯曲、近看、远看、说话、听力和使用辅助设备（步态、视力和助听器）困难的问题。我们估计了自我报告的活动限制和辅助设备使用的粗略患病率，以及按年龄和性别标准化的患病率。我们使用逻辑回归来额外调整教育和社会经济因素的患病率，并根据年龄、性别和国家收入来估计活动限制和辅助设备的概率。我们使用 Cox 衰弱模型来评估每种活动限制与死亡率和临床事件（心血管疾病、心力衰竭、肺炎、跌倒和癌症）之间的关联。 PURE 研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT03225586。2001 年 1 月 12 日至 2019 年 5 月 6 日期间，175 584 名受试者完成了活动限制问卷中的至少一个问题（平均年龄 50·6 岁 [SD 9·8] ; 103 625 [59%] 女性）。在完成所有问题的个人中，平均随访时间为 10·7 年 (SD 4·4)。最常见的自我报告活动限制是弯腰困难（175 515 名参与者中的 23 921 [13·6%]）、近距离观察（167 801 名参与者中的 22 532 [13·4%]）和行走困难（167 801 名参与者中的 22 805 [13·4%]）。 175 554 名参与者中的 13·0%]；随着年龄的增长以及女性的限制发生率更高。除听力外，按年龄和性别标准化的所有限制的发生率在低收入国家和中等收入国家最高，并且在对社会经济因素进行调整后，这一情况保持一致。低收入国家和中等收入国家，步态、视力和助听器的使用率最低，尤其是女性。视近受限的发生率高出四倍（37 926 名参与者中的 6257 [16·5%] vs 18 039 名参与者中的 717 [4·0%]），而视远受限的发生率高出五倍（4003 [10低收入国家的 37 923 名参与者中的 391 名 [2·2%]（18 038 名参与者中的 391 名参与者 [2·2%]）高于高收入国家，但低收入国家的眼镜使用率是高收入国家的一半。收入国家。步行限制与死亡率的相关性最强（调整后的风险比 1·32 [95% CI 1·25-1·39]），并且与其他临床事件的相关性最为一致，在看远限制与死亡率、掌握能力之间观察到其他显着关联。活动受限与心血管疾病、弯曲受限与跌倒、说话受限与中风之间的关系。全球活动受限的患病率在女性中明显高于男性，在低收入国家和中等收入国家中则明显高于高收入国家，再加上步态、视觉和助听器的使用率要低得多。需要制定策略来预防和减轻全球范围内的活动限制，特别是低收入国家和妇女。资金来源列于文章末尾。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利，包括文本和数据挖掘的权利、人工智能培训和类似技术。

原发灶不明的不利亚型癌症 (CUP) 患者在接受标准铂类化疗时预后较差。以综合基因组分析 (CGP) 为指导的一线治疗是否可以改善结果尚不清楚。 CUPISCO 试验旨在为新诊断的不良非鳞状 CUP 患者提供分子指导治疗策略，以改善其优于标准铂类化疗的结果。该试验的目的是比较分子引导治疗（MGT）与标准铂类化疗在这些患者中的疗效和安全性。这是为了确定在初始诊断检查中纳入 CGP 是否会比当前的护理标准改善结果。我们在此报告主要分析。CUPISCO 是一项 2 期、前瞻性、随机、开放标签、主动对照、多中心试验，在美国以外 34 个国家的 159 个地点进行。患有中央资格审查确认疾病（可接受的组织学包括腺癌和低分化癌）且经 CGP 评估的东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1 的患者，在标准一线铂类药物三个周期后达到疾病控制通过分组分层随机化程序将化疗按 3:1 随机分配至 MGT 与继续化疗至少三个周期。主要终点是研究者评估的意向治疗人群的无进展生存期。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，NCT03498521，随访正在进行中。从2018年7月10日到2022年12月9日，1505名筛查患者中的636名（42%）入组。治疗期间的中位随访时间为 24·1 个月 (IQR 11·6-35·6)。在诱导化疗后达到疾病控制的 438 例患者中，436 例被随机分配：326 例（75%）被分配到 MGT 组，110 例（25%）被分配到化疗组。 MGT 组意向治疗人群的中位无进展生存期为 6·1 个月 (95% CI 4·7-6·5)，而 MGT 组为 4·4 个月 (4·1-5·6)。化疗组（风险比 0·72 [95% CI 0·56-0·92]；p=0·0079）。 MGT 与化疗相比，每 100 名患者年的相关不良事件发生率通常相似或更低。 对于既往未经治疗、病情不利的非鳞状 CUP 患者，在诱导化疗后达到疾病控制，CGP 联合随后的 MGT 会导致更长的进展- 与标准铂类化疗相比的无生存期。根据这些结果，我们建议对 CUP 不利的患者在初次诊断时进行 CGP。F Hoffmann-La Roche。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier Ltd 出版。这是一篇采用 CC BY 4.0 许可的开放获取文章。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。