肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

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胶质母细胞瘤

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子宫内膜样癌

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眼部黑色素瘤

Journal of NeuroInterventional Surgery

JaimsLim,BrianaASant...

Efficacy of intra-arterial carboplatin and bevacizumab in the C6 rat glioma model of glioblastoma multiforme.

Journal of NeuroInterventional Surgery

本研究利用血管内大鼠神经胶质瘤模型，旨在分析动脉内（IA）卡铂和贝伐珠单抗递送与血脑屏障破坏（BBBB）治疗胶质母细胞瘤的疗效。C6-神经胶质瘤细胞被立体定向注射到左额叶威斯塔大鼠。第 8 天通过 MRI 确认肿瘤生长。第9天，在透视下将微导管从左股动脉引导至左颈内动脉。给予 2.25 mL 25% 甘露醇，然后给予 10 mg/kg 贝伐单抗或 2.4 mg/kg 卡铂。治疗后获得系列 MRI，通过分析肿瘤大小和放射组学来评估肿瘤反应。终止后进行组织学分析。对照肿瘤大鼠和IA甘露醇治疗的肿瘤大鼠出现致命的肿瘤生长，存活期分别为19.75±2.21天和36.3±15.1天。卡铂和贝伐珠单抗治疗的大鼠存活>40天，之后将它们安乐死。从连续 MRI 和组织学来看，IA 卡铂治疗的大鼠在第 35 天时表现出肿瘤消退和消退。在 IA 贝伐珠单抗治疗的大鼠中，靠近大脑基底神经节、更接近 IA 化疗注射部位的肿瘤出现消退，并重新组织了生长模式。从 MRI 来看，对照肿瘤和治疗肿瘤之间有 29 个独特的放射组学特征存在显着差异（特别是总能量和偏度），并且治疗反应者具有独特的、早期表现的放射组学特征。IA 卡铂和贝伐单抗治疗导致不同程度的肿瘤抑制，验证第一个血管内 C6 神经胶质瘤模型作为评估新 IA 疗法的可靠方法。© 作者（或其雇主）2024。禁止商业重复使用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

YunSeoPark,Eun-SookK...

Cytotoxic Peptaibols from Trichoderma strigosum.

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

从 Trichoderma strigosum 中分离出五种新的脂肽醇 (1-5) 和八种新的 19 残基肽醇 (8-15) 以及两种已知的脂肽醇，脂肽醇 C (6) 和 D (7)。使用 1D 和 2D NMR 以及 UPLC-MS/MS 数据阐明了新发现的 peptaibols (1-5、8-15) 的平面结构。使用先进的 Marfey 方法和 GITC（2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基异硫氰酸酯）衍生化阐明了新 peptaibols (1-5, 8-15) 的绝对构型。通过CD光谱分析，发现这些peptabols具有右手螺旋构象。虽然大多数新化合物的活性显着高于阳性对照，但在 10 位和 11 位分别含有 Ser 和 Leu 的 9、10、12 和 15 对 MDA-MB-231、SNU449、SKOV3、 DU145 和 HCT116 癌细胞系以及 19 残基肽醇通常比脂肽醇更有效。

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

ManuelRangel-Grimald...

Wheldone Revisited: Structure Revision Via DFT-GIAO Chemical Shift Calculations, 1,1-HD-ADEQUATE NMR Spectroscopy, and X-ray Crystallography Studies.

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

Wheldone 是从费氏曲霉和扇形木霉共培养物中分离出来的真菌代谢物，对乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌细胞系表现出细胞毒活性。最初，其结构被表征为一种不寻常的 5-甲基-双环[5.4.0]十一碳-3,5-二烯支架，具有 2-羟基-1-丙酮侧链和 3-(2-(1-羟乙基) -2-甲基-2,5-二氢呋喃-3-基)丙烯酸部分。经过进一步检查，数据中的细微不一致表明需要重新审视该结构。因此，使用正交实验计算方法对 wheldone 的结构进行了修改，该方法结合了 1,1-HD-ADEQUATE NMR 实验、DFT-GIAO 化学位移计算和单晶 X 射线衍射 (SCXRD) 分析。半合成的对溴苯甲酰胺衍生物，通过 Steglich 型反应形成。这些数据的总和现在允许对天然产物的结构和绝对构型进行明确的分配。

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

YuZou,YuyingHe,Lijua...

Discovery of Cytotoxic Nitric Oxide-Releasing Piperlongumine Derivatives Targeting Wnt/β-Catenin in Colon Cancer Cells.

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

Piperlongumine (1) 通过多种途径增加活性氧 (ROS) 水平并诱导癌细胞凋亡。一氧化氮 (NO) 供体已表现出有效的抗癌活性，外源性 NO 被肿瘤微环境中的 ROS 氧化，形成高活性的氮氧化物 (RNOS)。这会放大氧化应激级联反应，最终诱导癌细胞凋亡。为了利用这种协同作用，设计并合成了一系列释放 NO 的胡椒长明衍生物 (2-5)。这些化合物有望在癌细胞中释放NO，同时产生胡椒长明衍生物片段以增强抗癌效果。化合物6在结构上与化合物2-5相似但不释放NO，用作对照。在这些衍生物中，化合物 5 对 HCT-116 细胞表现出最有效的抗增殖活性，并在此细胞系中有效释放 NO。进一步研究表明，化合物 5 通过调节 β-catenin 表达来抑制结肠癌细胞增殖，β-catenin 是 Wnt/β-catenin 信号通路中的关键蛋白。这些发现凸显了化合物 5 作为针对 Wnt/β-catenin 通路的结肠癌治疗的有希望的候选者。

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

MdMasudRana,ShiyangL...

Cladoic Acid, an Anti-Trypanosoma cruzi Polyketide from Cladosporium sp. TP-F2020.

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

从枝孢属真菌中分离出一种新的聚酮化合物——枝酸。通过广泛的光谱分析阐明了具有全E三烯侧链的高度氧化的反式十氢化萘环的结构。计算机辅助构象分析证明了反十氢萘核心独特的椅/扭船构象和B环的灵活性。枝酸对克氏锥虫有活性，并抑制无鞭毛体和上鞭毛体的增殖，IC50 值分别为 27 和 46 μM，但它对 P388 鼠白血病细胞、细菌或真菌没有表现出任何明显的活性，表明它是一种潜在的药物。抗恰加斯病药物开发的候选者。

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

JaeSangHan,Eun-SookK...

Cytotoxic Peptaibols from Trichoderma guizhouense, a Fungus Isolated from an Urban Soil Sample.

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

土壤通过滋养农作物、储存食物来源和容纳微生物来维持人类生命，这可能会影响次生代谢物的营养和生物合成，其中一些被用作药物。为了鉴定一类新药物的先导化合物，我们从包括城市地区在内的各种环境中收集了土壤来源的真菌菌株。由于各种人类病原体被认为会影响土壤真菌中代谢物的生物合成途径，从而导致新型支架的产生，因此我们将工作重点放在人口稠密的城市地区和旅游景点。针对 MDA-MB-231 细胞筛选土壤来源的真菌提取物文库，以获得其细胞毒性活性。值得注意的是，10μg/mL的贵州木霉提取物(DS9-1)被发现表现出71%的抑制效果。分级、分离和结构阐明工作导致鉴定出九种新的 peptaibols，trichoguizaibols A-I (1-9)，包含 14 个氨基酸残基 (14-AA peptaibols)，以及三种新的 peptaibols，trichoguizaibols J-L (10-12)，包含 18 个氨基酸残基（18-AA peptaibols）。 1-12 的化学结构是根据其一维和二维核磁共振谱、HRESIMS、电子圆二色性数据以及先进的 Marfey 方法的结果确定的。发现 18-AA peptaibols 对 MDA-MB-231、SK-Hep1、SKOV3、DU145 和 HCT116 细胞的细胞毒性大于 14-AA peptaibols。在这些化合物中，10-12 表现出有效的亚微摩尔 IC50 值。这些结果有望为开发新型支架作为抗癌药物指明新方向。

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

XuefengFu,YangJiao,Y...

Scaffold Hopping of Pristimerin Provides Derivatives Containing a Privileged Quinoxaline Substructure as Potent Autophagy Inducers in Breast Cancer Cells.

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

Pristimerin是一种天然三萜类化合物，因其多种生物活性而受到药物化学家的广泛关注。然而，pritimerin的结构修饰，特别是那些旨在发现抗肿瘤药物的修饰，相对有限。在本研究中，通过支架跳跃策略设计了两个系列的分别含有苯基恶唑和喹喔啉部分的pritimerin衍生物。合成目标化合物并使用 MTT 测定分析其体外细胞毒活性。最有效的细胞毒性化合物 (21o) 显着抑制 MCF-7 细胞的增殖，IC50 值为 2.0 μM，比 pritimerin (IC50 = 3.0 μM) 强 1.5 倍。与pritimerin相比，化合物21o对MCF-7和MCF-10A细胞系的选择性提高最大（25.7倍）。进行透射电子显微镜、单丹磺酰尸胺和 DCFH-DA 染色、蛋白质印迹和不同抑制剂测定来阐明化合物 21o 的作用机制。化合物 21o 通过激活 ROS/JNK 信号通路诱导 MCF-7 细胞中自噬介导的细胞死亡。因此，将喹喔啉亚结构整合到pritimerin中可能有利于增强其细胞毒活性。化合物 21o 可作为开发乳腺癌新疗法的先导化合物。

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

LeiZhao,HeyaoMa,Yuhu...

Identification of an m6A Natural Inhibitor, Lobeline, That Reverses Lenvatinib Resistance in Hepatocellular Tumors.

JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS

肝细胞癌（HCC）是一种侵袭性癌症，对人类健康有影响。作为HCC的一线药物，乐伐替尼（Len）尽管疗效优异，但很容易在HCC患者中产生耐药性。 N6-甲基腺苷（m6A）修饰不仅与HCC的发生有关，而且在克服HCC耐药方面显示出巨大的潜力。使用Dot Blot，我们小组首先从390种化合物（主要是天然产物）的库中筛选出一种小分子m6A调节剂洛贝林（Lob）。体外实验表明，Lob能够显着增强Len耐药性肝癌（HCC/Len）对Len的敏感性，并抑制耐药细胞的迁移。在 Len 耐药细胞来源和患者来源的异种移植模型中，Lob 可以逆转耐药表型，肿瘤体积分别减少 68% 和 60%。此外，MeRIP-m6A测序结果表明，Lob逆转HCC耐药的潜在分子机制与UBE3B有关。总而言之，这项研究强调了 Lob（一种植物来源的天然产物）可以通过调节 m6A 水平来逆转 HCC 对 Len 的耐药性。希望这能为HCC患者的临床治疗提供药理学研究基础。

JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY

JWouterBeugelink,Hen...

CRTAC1 has a Compact β-propeller-TTR Core Stabilized by Potassium Ions.

JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY

软骨酸性蛋白-1 (CRTAC1) 是一种分泌性糖蛋白，在神经系统的发育、功能和修复中发挥作用。它与缺血性中风、骨关节炎和（长期）新冠病毒结局有关，并且对癌症和膀胱癌具有抑制活性。 CRTAC1 的结构表征因其形成二硫键连接聚集体的倾向而变得复杂。在这里，我们证明 CRTAC1 被钾离子稳定。使用 X 射线晶体学，我们确定了 CRTAC1 的结构为 1.6 Å。这表明该蛋白质由三结构域折叠组成，包括先前未报道的紧凑型β-螺旋桨-TTR组合，其中TTR的延伸环堵塞了β-螺旋桨核心。观察十种结合离子的电子密度：六种钙、三种钾和一种钠。低钾离子浓度会导致色氨酸环境发生变化，并导致位于 β 叶片上和 β 螺旋桨堵塞 TTR 环中的两个埋藏游离半胱氨酸暴露。在没有钾离子的情况下，将两个游离半胱氨酸突变为丝氨酸可防止共价分子间相互作用，但不会聚集。钾离子结合位点位于 β 螺旋桨的叶片之间，这解释了它们对于 CRTAC1 折叠稳定性的重要性。尽管序列不同，三个钾离子结合位点在结构上相似并且具有 CRTAC 蛋白家族的保守特征。这些对 CRTAC1 稳定性和结构的见解为进一步研究 CRTAC1 在健康和疾病中的功能奠定了基础。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY

JasminBaby,BushraGul...

The Host miR-17-92 Cluster Negatively Regulates Mouse Mammary Tumor Virus (MMTV) Replication Primarily via Cluster Member miR-92a.

JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY

众所周知，小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）是导致小鼠乳腺癌的原因。此前，我们已经证明 MMTV 会失调 MMTV 感染的乳腺和 MMTV 诱导的肿瘤中宿主 miR-17-92 簇的表达。这个簇，更广为人知的名字是 oncomiR-1，在癌症，尤其是乳腺癌中经常失调。在这项研究中，我们的目标是揭示 MMTV 和集群之间的功能交互。我们的结果表明，MMTV 表达导致乳腺上皮 HC11 和 HEK293T 细胞中簇的失调，其中 miR-92a 簇成员的表达受影响最大。相反，整个或部分簇的过度表达显着抑制 MMTV 表达。值得注意的是，单独簇成员 miR-92a 的过表达抑制 MMTV 表达的程度与完整/部分簇的过表达相同。抑制 miR-92a 导致 MMTV 表达几乎完全恢复，而删除/替换 miR-92a 种子序列则挽救了 MMTV 表达。双荧光素酶测定确定 MMTV 基因组 RNA 是 miR-92a 的潜在靶标。这些结果表明，miR-17-92 簇是细胞众所周知的基于 miRNA 的抗病毒反应的一部分，可阻止传入的 MMTV 感染。因此，这项研究提供了第一个证据，强调了宿主 miRNA 在调节 MMTV 复制和潜在影响肿瘤发生方面的生物学意义。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。