表观基因组的破坏是包括肝硬化和肝细胞癌（HCC）在内的人类疾病的标志。虽然遗传异质性是病理表型的既定效应因素，但表观遗传异质性却鲜为人知。环境暴露会改变肝脏特异性 DNA 甲基化景观并影响肝癌的发病。鉴于目前可用的治疗方法无法针对 HCC 中频繁突变的基因，因此对新疗法的需求尚未得到满足，以预防或逆转导致肝肿瘤发生的肝损伤，而表观基因组可能提供这种治疗方法。我们对 31 名肝病患者多个肝脏区域的 DNA 甲基化、拷贝数和基因表达进行了全基因组分析，以检查它们的串扰并确定这些过程对肝病进展的个体和组合贡献。我们确定了在患者中保守的表观遗传异质性热点。表观遗传异质性升高与基因表达异质性增加相关。肝硬化区域包括两个不同的群体，一个完全是表观遗传的，另一个是表观遗传和拷贝数变异共同作用的。表观遗传异质性热点富含肝功能核心基因（例如 HNF1A）和已知的肿瘤抑制基因（例如 RASSF1A）。这些热点包含 ACSL1、ACSL5、MAT1A 和 ELFN1 等基因，这些基因在功能筛选中具有表型效应，支持它们与肝癌发生的相关性。此外，表观遗传异质性热点与临床结果测量相关。显着的表观遗传异质性出现在肝病发展的早期，针对肝硬化和肝癌进展和起始的关键途径。表观遗传和转录异质性的整合揭示了肝癌发生的假定表观遗传调节因子。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

与其他恶性肿瘤不同，肝功能储备与肿瘤进展竞争决定肝细胞癌（HCC）的死亡风险。然而，尚未在联合免疫治疗接受者中评估肝脏代偿失调对肿瘤进展对影响总生存期 (OS) 的相对贡献。从 AB-real 观察性研究 (n=898) 中，我们收集了 571 名晚期/不可切除 HCC 患者， Child-Pugh A 类患者接受一线阿替利珠单抗贝伐珠单抗 (AB) 治疗。使用时间依赖性 Cox 模型研究了随访期间的肝代偿失调和肿瘤进展与患者 OS 的关系。在竞争风险分析中评估基线特征作为失代偿的预测因子。在中位随访时间为 11.0 个月 (95%CI 5.1-19.7) 期间，293 名患者 (51.3%) 出现肿瘤进展但没有失代偿，94 名患者 (16.5%) 出现失代偿。在多变量时间依赖性分析中，失代偿（风险比[HR] 19.04，95%CI 9.75-37.19），HCC进展（HR 9.91，95%CI 5.85-16.78），白蛋白-胆红素（ALBI）2/3级（HR 2.16，95%CI 1.69-2.77）和结节数量>3（HR 1.63，95%CI 1.28-2.08）与 OS 独立相关。治疗前 ALBI 2/3 级（亚分布 HR [sHR] 3.35，95%CI 1.98-5.67）与失代偿独立相关，而病毒病因具有保护性（sHR 0.55，95%CI 0.34-0.87）。在病毒病因患者中，有效的抗病毒治疗与较低的失代偿风险显着相关（sHR 0.48，95%CI 0.25-0.93）。肝代偿失调是 AB 后预后最差的患者，并且在基线 ALBI > 1 的患者中更为常见和非病毒病因学。有效的抗病毒治疗可以防止代偿失调，突显非病毒性病因患者的预后劣势以及多学科管理对于最大化 OS 的重要性。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

肝星状细胞（HSC）通过调节多种因素促进肝细胞癌（HCC）的进展。然而，HSC 的整个免疫调节功能仍然不清楚。在这里，我们的目的是研究HSC是否在瘤周区域赋予CX3CR1巨噬细胞促肿瘤特性。在HCC患者的单细胞RNA测序分析中，在瘤周区域特异性表达Arg1和Cx3cr1的巨噬细胞亚群，并且高度富集与视黄醇代谢相关的基因。流式细胞术分析显示，HCC 邻近区域中 CD14 CD11b HLA-DR-巨噬细胞与 CX3CR1 的频率显着增加，其中表达 α-SMA 的激活 HSC (aHSC) 显示 CX3CL1 共定位表达。因此，在荷瘤小鼠中，邻近 HCC 内的 aHSC 中 Cx3cl1 mRNA 表达显着增加，其中主要观察到 CX3CR1 Ly6C 巨噬细胞的浸润，同时 CD8 T 细胞减少。在骨髓细胞的过继转移和体外共培养中，我们证明CX3CR1 Ly6C巨噬细胞通过与邻近HCC中富含类维生素A的aHSC相互作用来迁移并高表达精氨酸酶1。直接处理类维生素A或与储存视黄醇的小鼠aHSC或人LX-2细胞共培养可显着增加CX3CR1 Ly6C巨噬细胞和人血液CD14细胞中精氨酸酶1的表达，从而抑制CD8 T细胞增殖。此外，骨髓细胞中CX3CR1的遗传缺陷或视黄醇代谢的药物抑制显着减弱了HCC的发展。我们发现CX3CR1 Ly6C巨噬细胞在瘤周区域迁移并与aHSC相互作用，其中类维生素A诱导CX3CR1 Ly6C巨噬细胞中精氨酸酶1的表达，随后剥夺CD8精氨酸 T 细胞与促进 HCC。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

鉴于批准的抗纤维化疗法很少，肝纤维化是全球健康负担。肝窦内皮细胞（LSEC）在肝脏稳态和肝脏疾病病理生理学中发挥着重要的把关作用。在早期肿瘤发生过程中，runt 相关转录因子 3 (RUNX3) 发挥着哨兵的作用。然而，其在 LSEC 肝纤维化中的作用仍不清楚。本研究旨在探讨RUNX3作为LSEC守门功能的重要调节因子的作用，并探索肝纤维化的新型血管分泌调节因子。内皮Runx3缺陷的小鼠继发LSEC功能障碍后会出现逐渐自发的肝纤维化，从而更容易发生肝损伤。对人永生化 LSEC 和小鼠原代 LSEC 的机制研究表明，在 RUNX3 缺失的情况下，IL-6/JAK/STAT-3 通路激活与 LSEC 功能障碍相关。单细胞 RNA 测序和定量 RT-PCR 显示，富含亮氨酸的 α-2-糖蛋白 1 (LRG1) 在 RUNX3 缺陷和功能障碍的 LSEC 中高度表达。在体外和共培养实验中，RUNX3耗尽的LSEC分泌LRG1，LRG1通过TGFBR1-SMAD2/3信号以旁分泌方式激活肝星状细胞。此外，在肝纤维化小鼠模型以及脂肪肝和肝硬化患者中，循环LRG1水平升高。内皮细胞RUNX3缺乏会导致LSEC功能障碍、LRG1分泌和肝纤维化进展。因此，内皮 RUNX3 是 LSEC 中至关重要的把关因子，而促纤维化血管分泌素 LRG1 可能是对抗肝纤维化的新靶标。版权所有 © 2024 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

向体弱患者提供 LT 可能会降低候补死亡率，但可能会增加 LT 后死亡率。 LT生存效益是平衡这些风险的概念。我们试图通过肝衰弱指数 (LFI) 来量化 LT 的净生存获益。我们分析了 2012-2021 年多中心 LT 功能评估 (FrAILT) 研究的数据。 LT 前队列包括等待 LT 的肝硬化门诊患者，无肝细胞癌； LT 后队列包括接受 LT 的患者。主要结局是 LT 前和 LT 后死亡率。我们根据调整后的 Cox 模型计算了 1 年、3 年和 5 年限制平均生存时间 (RMST)。生存获益计算为 LT 生命年的净收益。 LT 前队列包括 2628 名患者：MELDNa 中位数为 18 (IQR 14-22)； 731 人（28%）身体虚弱； 440 人 (17%) 在 LT 前死亡。 LT 后队列包括 1335 名患者：中位 MELDNa 为 20 (IQR 14-24)； 325 人（24%）身体虚弱； 103 人 (8%) 在 LT 后死亡。随着 LFI 增加，LT 前 RMST 大幅下降。 LT 后 RMST 也随着 LFI 的增加而下降，但幅度不大。 LT 前和 LT 后 RMST 相交的 LFI 阈值不存在，患者在所有 LFI 值下均具有净生存获益。LT 前和 LT 后死亡率随着 LFI 的增加而增加（在较小程度上）。由于 LT 前死亡率的降低，移植在所有 LFI 值下都提供了生存获益。没有确定 LFI 阈值，在该阈值下 LT 后死亡率的风险超过 LT 前的死亡率。即使在选择接受 LT 的患者中存在晚期虚弱的情况下，LT 也能提供净生存获益。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

对于肝功能检查升高且碱性磷酸酶 (ALP) 主要升高的患者，胆汁淤积性药物性肝损伤是一项重要且经常具有挑战性的鉴别诊断。需要排除许多相互竞争的病因，例如肝胆恶性肿瘤、胆总管结石、病毒性肝炎的胆汁淤积型、败血症的胆汁淤积、原发性和继发性胆管炎以及右心衰竭等。自 2011 年《肝病学》上发表关于药物性胆汁淤积的最新综述以来，对药物性胆汁淤积的临床表型、新病因、危险因素、病理生理学和遗传决定因素的理解和认识取得了重要进展。继发性硬化性胆管炎（继发性硬化性胆管炎）对于几种不同的药物，由于药物引起的 SSC）已有详细记录。检查点抑制剂 (CPI) 是可导致 SSC 的药物类型之一。最近发现几种新的草药和膳食补充剂会导致胆汁淤积性肝损伤。在过去的十年中，已经确定了药物引起的胆汁淤积的许多遗传危险因素，并且胆汁淤积损伤背后的发病机制也得到了更好的明确。本综述的重点是诊断方法、新临床表型（如 SSC 和胆管消失综合征）的描述。此外，该综述还概述了导致胆汁淤积的危险因素、遗传决定因素和肝胆转运蛋白的病理生理学。还介绍了管理、不确定领域和未来方向。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

肝细胞癌 (HCC) 正在经历一场变革，代谢相关脂肪肝病 (MAFLD) 正在成为主要病因。 MAFLD 的诊断标准涉及肝脂肪变性和代谢失调。在全球范围内，MAFLD 患病率为 38.77%，与肥胖率上升密切相关。流行病学数据表明，肝细胞癌（HCC）的主要病因发生了动态变化，从病毒性肝病转变为代谢性肝病。除了肝纤维化程度外，一些可改变的生活方式危险因素，如2型糖尿病、肥胖、饮酒、吸烟以及HBV、HCV感染也会导致HCC的发病。此外，肠道微生物群和遗传变异可能有助于 HCC 的发展。MAFLD 和 HCC 之间的病理生理联系涉及代谢失调、葡萄糖和脂质代谢受损、炎症和氧化应激。无声表现给早期 MAFLD-HCC 诊断带来了挑战。影像学、活检和人工智能辅助技术有助于诊断，而非肝硬化 MAFLD 患者的 HCC 监测仍存在争议。ITA.LI.CA。该小组提出了一种基于巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) 算法的基于生存的治疗算法。根据疾病阶段应用肝切除、移植、消融和局部治疗。全身治疗是有希望的，初步免疫治疗结果表明 MAFLD 相关 HCC 的反应较差。采用生活方式干预和药物化学预防措施，包括阿司匹林、二甲双胍和他汀类药物，构成 HCC 一级预防的有前途的方法。预后受到影响受多种因素影响，MAFLD-HCC 与延长生存期相关。新兴的诊断生物标志物和表观基因组标志物在 MAFLD 人群的早期 HCC 检测方面显示出有希望的结果。© 2024。亚太肝脏研究协会。

本研究基于 19 个 PANoptosis 相关基因特征对胆道癌患者进行分子分型。通过共识聚类，将患者分为 A 和 B 两个亚型。通过整合多组学数据和不同队列的临床信息，我们阐明了胆道癌不同亚型与患者预后的相关性，与患者的免疫浸润特征相关。对19个基因特征进行LASSO回归分析，构建并验证了9个基因风险评分预后模型，该模型可以准确预测胆道癌的预后。不同胆道癌患者的总生存率。此外，我们还开发了一个预测列线图，展示了我们模型的临床实用性和稳健性。对基于风险评分的免疫景观的进一步分析强调了与免疫细胞浸润、化疗和免疫治疗反应的潜在关联。我们的研究为胆道癌的个性化治疗策略提供了宝贵的见解，这对于改善患者预后和指导治疗决策至关重要在临床实践中。© 2024。作者。

细胞外陷阱（ET）是先天免疫防御的一种特殊形式，其中白细胞释放由染色质和活性蛋白组成的 ET 以消除病原微生物。除了ETs的抗感染作用外，研究人员还发现它们参与炎症性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病和过敏性疾病的发病机制。哮喘是一种涉及多种免疫细胞的慢性气道炎症性疾病。哮喘患者 ET 水平升高表明 ET 在哮喘发病机制中发挥重要作用。我们在此综述中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞释放的 ET 在哮喘中的形成机制、作用和治疗策略的研究工作。© 2024。作者。

阿司匹林是制药行业的基础药物，最初是作为镇痛/抗炎剂，但偶然发现可用作主要不良心血管事件 (MACE) 的预防药物。它在后一个角色中的现代效用取决于其在当代人群中的功效/安全性平衡，至少在高收入国家，年龄标准化的 MACE 发病率正在下降，并且现在存在竞争性治疗药物。它的未来可能取决于它作为癌症或其他疾病状态的化学预防剂或辅助剂的潜在作用。因此，它将继续成为进一步临床研究的主题。© 作者（或其雇主）2024。禁止商业重复使用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。