肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的转录异质性已在个体癌症中进行了研究，但这些状态在多大程度上超越肿瘤类型并代表癌症的一般特征仍不清楚。我们对九种癌症类型进行了泛癌单细胞 RNA 测序分析，并确定了不同的单核细胞/TAM 组成模式。利用临床研究组织的空间分析，我们评估了 TAM 在塑造肿瘤微环境 (TME) 和影响免疫治疗方面的功能。两个特定的 TAM 簇（促炎性和促肿瘤性）和四种 TME 亚型显示出不同的免疫学特征、基因组谱、免疫治疗反应和癌症预后。促炎 TAM 存在于 CD8 T 细胞耗尽的免疫富集生态位中，而促肿瘤 TAM 则仅限于与 T 细胞排斥表型和缺氧相关的生态位。我们开发了一种机器学习模型，通过整合 TAM 和临床数据来预测免疫检查点封锁反应。我们的研究全面描述了 TAM 的共同特征，并强调了它们与 TME 的相互作用。© 2024。作者。

这篇摘要中的语法总体上是正确的，但有一个部分的句子结构存在一个小问题。这是一个稍微修改过的版本，改进了语法和流程：ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对 ROS1 阳性非小细胞肺癌非常有效，但耐药性仍然是一个挑战。我们研究了各种 TKI 针对野生型和突变型 ROS1 的活性，重点关注新出现的 L2086F 抗性突变。使用 Ba/F3 和 NIH3T3 细胞模型、CRISPR/Cas9 编辑的同基因野生型和突变型患者来源的细胞系以及体内肿瘤生长研究，我们将 I 型 TKI（克唑替尼、entrectinib、taletrectinib、lorlatinib 和 repotrectinib）与 I 型 TKI 进行了比较II TKI（卡博替尼和 Merestinib）和 I 型 FLT3 抑制剂 gilteritinib。 ROS1 L2086F 突变激酶表现出对 I 型 TKI 的抗性，而 II 型 TKI 保留了活性。 Gilteritinib 可抑制野生型和 L2086F 突变型 ROS1，但对 G2032R 突变无效。结构分析揭示了卡博替尼和吉尔特替尼的不同结合姿势，解释了它们对 L2086F 的功效。临床案例证明卡博替尼对 TKI 耐药、ROS1 L2086F 突变 NSCLC 患者有效。这项研究提供了 ROS1 L2086F 在新一代 TKI（包括大环抑制剂）背景下的第一份综合报告。虽然卡博替尼可有效抑制 ROS1 L2086F，但其多激酶抑制剂性质凸显了需要更具选择性和更好耐受性的 TKI 来克服激酶固有耐药性。 Gilteritinib 可能提供一种针对 ROS1 L2086F 的替代方案，具有明显的脱靶毒性，但需要进一步研究来充分评估其在这种情况下的潜力。© 2024。作者。

本研究旨在阐明干扰素信号通路对肿瘤细胞铁死亡影响的机制及其与 CD8  T 细胞耗竭的相关性。研究人员利用小鼠模型和单细胞测序研究了CD8  T细胞与干扰素信号通路之间的相互作用。差异基因分析揭示了参与CD8  T细胞耗竭的关键基因，并利用生物信息学工具探索了其下游因素。利用TCGA数据库的数据分析与铁死亡相关的干扰素相关基因的表达水平，并确定其与肿瘤组织铁死亡和患者预后的相关性。进行体外实验来测量 IFN-γ、MDA 和 LPO 的水平以及肿瘤细胞活力和凋亡。使用小鼠肿瘤模型进行的体内验证证实了体外实验获得的结果，强调了沉默 HSPA6 或 DNAJB1 在增强 PD-1 治疗功效和抑制肿瘤生长和迁移方面的潜力。© 2024。作者。

空间分辨组学技术能够检查组织中的细胞与细胞关系，彻底改变了我们对癌症生物学的看法。临床上，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发具有先进的癌症治疗作用。然而，有效实施的一个主要挑战是识别反应的预测生物标志物。在这篇综述中，我们研究了 ICI 反应的空间生物标志物在当前临床基准之外的潜在附加预测价值。© 2024。作者。

PD1/PD-L1 抑制剂的出现显着改变了透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的治疗前景。该综述深入分析了PD1和PD-L1在ccRCC中的生物学功能和调控机制，强调了它们在肿瘤免疫逃避中的作用。我们通过对近期临床试验数据的严格审查，全面评估 PD1/PD-L1 抑制剂（例如 Nivolumab 和 Pembrolizumab）的临床疗效和安全性。此外，我们讨论了这些疗法的耐药机制带来的挑战以及克服这些挑战的潜在策略。我们还探索联合疗法的协同潜力，将 PD1/PD-L1 抑制剂与其他免疫疗法、靶向疗法以及化疗和放疗等常规疗法相结合。此外，我们还研究了对 PD1/PD-L1 阻断反应的新兴预测生物标志物和指示耐药性的生物标志物，为个性化治疗方法奠定了基础。最后，我们概述了未来的研究方向，强调了对新颖治疗策略、更深入的机制见解以及开发个体化治疗方案的需求。我们的工作总结了该领域的最新知识和进展，旨在为提高临床疗效和指导未来PD1/PD-L1抑制剂在ccRCC中的应用研究提供有价值的参考。© 2024。作者。

泛素化是蛋白质的关键翻译后修饰，在调节蛋白质稳定性中发挥着重要作用。泛素化和去泛素化酶的失调是各种癌症的一个共同特征，这强调了研究泛素连接酶和去泛素化酶（DUB）的必要性，以深入了解致癌过程和开发治疗干预措施。在这篇综述中，我们讨论了泛素蛋白酶体系统 (UPS) 在癌症所有特征中的贡献以及药物发现的进展。我们深入研究了 UPS 在肿瘤学中的多种功能，包括其对多种癌症相关途径的调节、其在代谢重编程中的作用、其与肿瘤免疫反应的参与、其在表型可塑性和多态性微生物组中的功能以及其他重要的细胞功能。此外，我们还全面概述了利用 UPS 的新型抗癌策略，包括蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 和分子胶的开发和应用。© 2024。作者。

非小细胞肺癌（NSCLC）是最致命和最常见的恶性肿瘤之一。 LKB1/STK11 肿瘤抑制基因在约 30% 的 NSCLC 中发生突变，通常是肺腺癌 (LUAD)。我们将斑马鱼和人肺类器官作为协同平台，以临床前筛选选择性针对 LKB1 缺陷肿瘤的代谢化合物。有趣的是，两种激酶抑制剂，白皮杉醇和酪氨酸磷酸化蛋白 23，似乎通过 LKB1 突变发挥合成致死作用。虽然LKB1的损失本身会加速能量消耗，但我们意外地发现它还改变了关键的能量稳态维持因子瘦素（LEP）的调节，进一步增加了能量负担并暴露了一个脆弱点；对所识别的化合物获得敏感性。我们发现，复合治疗通过拮抗 Von Hippel-Lindau (VHL) 介导的 HIF1A 泛素化来稳定缺氧诱导因子 1-α (HIF1A)，从而驱动 LEP 过度激活。重要的是，我们证明，在已经受到攻击的 LKB1 缺陷细胞中，对白皮杉酚/酪氨酸磷酸化蛋白 23 的敏感性上位依赖于 HIF1A-LEP 解偶联蛋白 2 (UCP2) 信号轴，降低细胞能量以维持生存。因此，我们发现了 LKB1 缺陷型肿瘤的关键代谢脆弱性，可以使用我们确定的化合物作为线粒体解偶联剂来治疗性利用这一脆弱性。© 2024。作者。

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在癌症进展中至关重要，影响肿瘤生长、血管生成和免疫逃避。本综述探讨了肿瘤微环境 (TME) 中 TAM 的空间和时间异质性，强调了它们不同的亚型、起源和功能。单细胞测序和空间多组学等先进技术阐明了 TAM 与其他 TME 成分之间复杂的相互作用，揭示了它们的招募、极化和分布背后的机制。主要研究结果表明，TAM支持肿瘤血管化、促进上皮间质转化（EMT）、调节细胞外基质（ECM）重塑等，从而增强肿瘤的侵袭和转移。了解这些复杂的动态为破坏 TAM 介导的途径和克服耐药性提供了新的治疗靶点。本综述强调了针对 TAM 开发创新癌症疗法的潜力，强调需要进一步研究它们在 TME 中的空间特征和功能作用。© 2024。作者。

化疗与免疫疗法相结合已逐渐显示出在增加 T 细胞浸润和抗肿瘤功效方面的巨大前景。然而，紫杉醇联合针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂仅用于治疗一小部分转移性三阴性乳腺癌（TNBC），临床效果非常有限。此外，该方案不能预防紫杉醇引起的周围神经病变。因此，迫切需要一个新的靶点来增强紫杉醇的抗肿瘤活性并减轻乳腺癌化疗引起的周围神经病变。在这里，我们发现在基于紫杉醇的化疗后，Dickkopf-1 (DKK1) 表达在人类乳腺癌标本的多种亚型中上调。机制研究表明，紫杉醇通过诱导乳腺癌细胞中的EGFR信号传导来促进DKK1的表达，而DKK1的上调可以通过抑制肿瘤微环境中CD8 T细胞的浸润和活性来阻碍紫杉醇的治疗效果。此外，荷瘤小鼠的紫杉醇治疗还通过激活初级感觉背根神经节（DRG）神经元中的 EGFR 信号传导增加了 DKK1 表达，导致周围神经病变的发展，其特征是坐骨神经中的髓磷脂损伤。神经性疼痛和后爪皮肤的皮肤神经支配丧失。添加抗DKK1抗体不仅提高了紫杉醇在两种小鼠亚型乳腺癌模型中的治疗效果，而且减轻了紫杉醇诱导的周围神经病变。总而言之，我们的研究结果提供了一种具有低神经毒性的潜在化学免疫治疗策略，可以使多种亚型乳腺癌患者受益。© 2024。作者。

结直肠癌（CRC）是全球第二大常见恶性肿瘤，其发病率逐年上升。早期诊断和治疗对于改善结直肠癌患者的预后至关重要。环状RNA是具有闭环结构的非编码RNA，在肿瘤发展中发挥重要作用。然而，人们对环状RNA在CRC中的作用知之甚少。利用生物信息学分析在CRC circRNA微阵列中筛选环状RNA hsa_circ_0000467，并通过原位杂交测定hsa_circ_0000467在CRC组织中的表达。评估 hsa_circ_0000467 的表达水平与 CRC 患者临床特征之间的关联。然后，通过体外 CCK8 测定、EdU 测定、平板集落形成测定、伤口愈合测定和 Transwell 测定以及体内 CRC 小鼠模型评估 hsa_circ_0000467 在 CRC 生长和转移中的作用。进行蛋白质组分析和蛋白质印迹来研究 hsa_circ_0000467 对 c-Myc 信号传导的影响。进行多核糖体分析、RT-qPCR 和双荧光素酶报告基因测定，以确定 hsa_circ_0000467 对 c-Myc 翻译的影响。通过RNA Pull-down、RNA免疫沉淀（RIP）和免疫荧光染色来评估hsa_circ_0000467对eIF4A3分布的影响。在这项研究中，我们发现环状RNA hsa_circ_0000467在结直肠癌中高表达，并且与结直肠癌的不良预后显着相关。结直肠癌患者。体外和体内实验表明hsa_circ_0000467促进结直肠癌细胞的生长和转移。从机制上讲，hsa_circ_0000467 结合 eIF4A3 以抑制其核转位。此外，它还可以作为支架分子，在细胞质中结合eIF4A3和c-Myc mRNA形成复合物，从而促进c-Myc的翻译。反过来，c-Myc 上调其下游靶标，包括细胞周期相关因子 cyclin D2 和 CDK4 以及紧密连接相关因子 ZEB1，并下调 E-cadherin，最终促进 CRC 的生长和转移。我们的研究结果显示hsa_circRNA_0000467 通过促进 eIF4A3 介导的 c-Myc 翻译在 CRC 进展中发挥作用。该研究为CRC的诊断和治疗提供了理论基础和分子靶点。© 2024。作者。