干细胞的特征，例如增殖、自我更新、发育、分化和再生，对于维持由遗传和表观遗传因素维持的干细胞特性至关重要。超级增强子（SE）由活性增强子簇组成，通过特定的转录模型在维持干性特征方面发挥着核心作用。 SE 导航的转录复合物，包括 SE、非编码 RNA、主转录因子、介体和其他共激活因子，形成相分离的凝聚物，为指导不同的干细胞命运提供了开关。随着多组学技术应用于研究SE不同方面的新兴技术，我们首先提出了“超级增强组学”的概念，与泛组学有着千丝万缕的联系。在这篇综述中，我们讨论了 SE 的时空组织和概念，并描述了 SE 导航的转录复合体与干细胞特征之间的联系，例如干细胞身份、自我更新、多能性、分化和发育。我们还阐明了干性和致癌 SE 通过基因组和表观遗传改变劫持癌症干细胞来调节癌症干细胞的机制。此外，我们还讨论了使用小分子化合物、基因组编辑和反义寡核苷酸靶向 SE 复合物成分来治疗 SE 相关器官功能障碍和疾病（包括癌症）的潜力。这篇综述还通过 SE 范式提供了对干细胞研究未来的见解。© 2024。作者。

非小细胞肺癌 (NSCLC) 中 microRNA-155 (miR-155) 表达升高会促进顺铂耐药并对治疗结果产生负面影响。然而，miR-155 还可以通过抑制 PD-L1 表达来增强抗肿瘤免疫。由于其双分子效应，通过其拮抗剂抗 miR-155 来靶向治疗 miR-155 已被证明具有挑战性。我们开发了一种多尺度机制模型，用体内数据进行校准，然后外推到人类，以研究 miR-155 的治疗效果纳米颗粒在 NSCLC 中单独或与标准治疗药物联合使用抗 miR-155。模型模拟和临床情况分析表明，抗 miR-155 单一疗法以 2.5 mg/kg 的剂量给药一次每三周一次就有显着的抗癌活性。它的中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月，优于顺铂和免疫检查点抑制剂。此外，我们探索了抗 miR-155 与标准治疗药物的组合，发现了两种和三种药物组合具有很强的协同作用。抗 miR-155、顺铂和派姆单抗三药组合的中位 PFS 为 13.1 个月，而抗 miR-155 和顺铂的两种药物组合的中位 PFS 为 11.3 个月。由于其简单的设计和成本效益，成为更实用的选择。我们的分析还为药物组合的不利剂量比提供了宝贵的见解，强调了优化剂量方案以防止拮抗作用的必要性。这项工作弥合了抗 miR-155 的临床前开发和临床转化之间的差距，并揭示了抗 miR-155 的潜力。 NSCLC 中的 miR-155 联合疗法。© 2024。作者。

免疫检查点疗法（ICT）为特定癌症患者提供了持久的反应，但耐药性仍然是一个重大挑战，促使人们探索潜在的分子机制。酪氨酰蛋白磺基转移酶-2 (TPST2)以其在蛋白质酪氨酸O-硫酸化中的作用而闻名，已被认为可以调节细胞外蛋白质-蛋白质相互作用，但其在癌症免疫中的具体作用仍然很大程度上尚未被探索。探索影响肿瘤细胞内在因素为了提高抗 PD1 反应性，我们对植入人类免疫细胞的人源化小鼠进行了功能丧失遗传筛查。通过评估 IFNγ 介导的靶基因诱导、STAT1 磷酸化、HLA 表达和细胞生长抑制来评估癌细胞对干扰素 γ (IFNγ) 的反应性。通过免疫共沉淀和质谱鉴定了 TPST2 的磺基酪氨酸修饰的靶基因。使用小鼠同基因肿瘤模型评估了 TPST2 抑制的体内效果，并通过批量和单细胞 RNA 测序分析进行了证实。通过体内全基因组 CRISPR 筛选，TPST2 功能丧失成为抗 PD1 的潜在增强剂治疗效果。 TPST2 通过在 Y397 残基处硫酸化 IFNγ 受体 1 来抑制 IFNγ 信号传导，而其下调则增强 IFNγ 介导的信号传导和抗原呈递。癌细胞中 TPST2 的缺失通过增强肿瘤浸润淋巴细胞来增强同基因小鼠肿瘤模型中的抗 PD1 抗体功效。 RNA测序数据显示TPST2与抗原呈递呈负相关，并且TPST2表达增加与癌症类型的不良预后和癌症免疫改变相关。我们提出TPST2作为癌症免疫抑制剂的新作用，并主张将其考虑作为ICT的治疗靶点基于治疗。© 2024。作者。

肿瘤异质性对理解肿瘤进展和转移的驱动机制提出了巨大的挑战。肝细胞癌（HCC）在细胞水平的异质性尚不清楚。对单细胞RNA测序数据和空间转录组数据进行整合分析。应用多种方法研究HCC肿瘤细胞的亚型。分析了不同亚型肿瘤细胞的功能特征、翻译因子、临床意义和微环境关联。分析亚型与成纤维细胞的相互作用。我们通过整合52个单细胞RNA测序数据和5个空间转录组数据建立了HCC恶性细胞的异质性景观。我们鉴定了肿瘤细胞的三种亚型，包括ARG1代谢亚型（Metab-亚型）、TOP2A增殖表型（Prol-表型）和S100A6促转移亚型（EMT-亚型）。富集分析发现，三种亚型具有不同的特征，即代谢、增殖和上皮间质转化。轨迹分析显示Metab亚型和EMT亚型均起源于Prol表型。翻译因子分析发现 EMT 亚型仅激活 SMAD3 和 TGF-β 信号通路。以EMT亚型细胞为主的HCC预后不良，微环境荒凉。我们发现肿瘤细胞和成纤维细胞之间存在由 SPP1-CD44 和 CCN2/TGF-β-TGFBR1 相互作用对介导的正循环。抑制 CCN2 会破坏循环，减轻向 EMT 亚型的转化，并抑制转移。通过建立恶性细胞的异质性景观，我们确定了 HCC 的三亚型分类。其中，S100A6肿瘤细胞在转移中发挥着至关重要的作用。针对肿瘤细胞和成纤维细胞之间的反馈环路是一种有前途的抗转移策略。© 2024。作者。

癌症是全球第二大死亡原因，预计未来几十年全球疾病负担将增加，其中大多数与癌症相关的死亡发生在转移性疾病中。癌症表现出已知的特征，赋予它们更高的存活率和增殖能力，这通常是不稳定突变的结果。然而，解析原发性肿瘤转移性克隆的基因组特征尚未得到充分表征，因为尚未确定突变景观可预测转移。此外，许多癌症没有表现出已知的突变特征。这表明非突变基因组重组在促进癌症进化和传播方面发挥着更大的作用。在这篇综述中，我们强调当前对了解转移性癌细胞的细胞状态转变和克隆选择优势的关键需求。我们研究了表观遗传状态、基因组结构以及肿瘤抑制因子和癌基因的失调之间的联系，并讨论了如何利用最新的技术来理解域尺度调控，以更全面地了解致癌和转移潜力。© 2024。作者）。

PARP 抑制剂 (PARPi) 疗法改变了同源重组 DNA 修复 (HRR) 缺陷的卵巢癌患者的治疗结果，例如 BRCA1 或 BRCA2 基因缺陷患者。不幸的是，PARPi 耐药性很常见。多种耐药机制已被描述，包括恢复 HR 基因阅读框的二次突变。 BRCA1 剪接异构体 △11 和 △11q 可以通过剪接含有突变的外显子，产生截短的、部分功能的蛋白质，从而有助于 PARPi 耐药。然而，BRCA1 外显子跳跃的临床影响和潜在驱动因素尚未完全了解。我们分析了 9 个具有 BRCA1 外显子 11 移码突变的卵巢癌和乳腺癌患者来源的异种移植物 (PDX)，以了解外显子跳跃和治疗反应，包括来自化疗/PARPi 前后的患者。 BRCA1 外显子 11 跳跃在 PARPi 耐药的 PDX 肿瘤中升高。使用 qRT-PCR、RNA 测序、免疫印迹和小基因建模证实，两个独立的 PDX 模型获得了驱动外显子跳跃的二次 BRCA1 剪接位点突变 (SSM)。 CRISPR/Cas9 介导的剪接功能破坏验证了外显子跳跃是 PARPi 抗性的机制。 ARIEL2 和 ARIEL4 临床试验的 PARPi 后卵巢癌患者队列中的 SSM 也有所丰富。在临床环境中很少有 PARPi 耐药机制得到证实。虽然二次/回复突变通常会恢复基因的阅读框，但我们已经在患者群体中发现了二次突变，这些突变劫持剪接位点以增强包含突变的外显子跳跃，导致 BRCA1 亚型的过度表达，进而促进 PARPi 耐药。因此，BRCA1 SSM 可以而且应该与框架恢复二次突变一起进行临床监测。© 2024。作者。

环状RNA（circRNA）被认为介导人类癌症的发生和发展，通常充当微小RNA（miRNA）海绵来调节下游基因表达。然而，尚不清楚 circACVR2A (hsa_circ_0001073) 是否以及如何参与 HCC 的进展。本研究的目的是阐明circACVR2A在调节肝细胞癌细胞（HCC）进展中的潜在作用和分子机制。通过定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）或蛋白质印迹法测定circACVR2A、microRNA（miR511-5p）和PI3K-Akt信号通路中相关蛋白的丰度。分别通过CCK-8、Transwell分析和Tunel染色分析细胞活力、侵袭和凋亡。通过双荧光素酶报告基因测定评估 circACVR2A 和 microRNA 之间的相互作用。结果显示，circACVR2A在肝癌细胞系中高表达。我们的体内和体外数据表明，circACVR2A促进HCC的增殖、迁移和侵袭。在机制方面，我们发现circACVR2A可以直接与miR511-5p相互作用，并作为miRNA海绵调节PI3K-Akt信号通路中相关蛋白的表达。在HCC中，circACVR2A可以介导miR-511-5p/mRNA网络激活PI3K信号通路。这表明以circACVR2A为核心的分子调控网络是肝细胞癌诊断和治疗的新的潜在靶点。©2024。作者。

识别控制癌细胞增殖和存活的主要表观遗传因素可以发现新的分子靶标，可用于克服对当前药物治疗方案的耐药性。在乳腺癌 (BC) 中，对内分泌治疗 (ET) 的抵抗是由于遗传和表观遗传事件导致的异常雌激素受体 α (ERα) 信号传导引起的，目前仍主要未知。靶向 ERα 通路的关键上游成分提供了一种独立于任何其他下游事件干扰癌细胞中雌激素信号传导的方法。通过将全基因组“脱落”筛选的计算分析与 siRNA 介导的基因敲低 (kd) 相结合，我们在类腔 ERα  BC 中鉴定了一组必需基因，其中包括 BRPF1，编码含溴结构域的蛋白质属于表观遗传阅读器家族，充当染色质重塑者来控制基因转录。为了深入了解 BRPF1 在 BC 和 ERα 信号传导中的作用，我们应用了染色质和转录组分析、基因消融和靶向药理学抑制以及细胞和功能测定。结果表明，BRPF1 与 BC 细胞染色质上的 ERα 结合，其阻断可抑制细胞周期进展、减少细胞增殖并通过调节染色质可及性介导转录组变化。这种效应是由抗雌激素 (AE) 敏感和耐药的 BC 细胞和临床前患者衍生模型 (PDO) 中 ERα 基因沉默导致的雌激素信号传导广泛抑制引起的。 BRPF1 与 ERα 功能相互作用的表征揭示了雌激素反应性 BC 细胞存活的新调节因子，并表明该表观遗传因子是治疗这些肿瘤的潜在新靶标。© 2024。作者。

这篇评论对 Wei 等人的研究进行了深思熟虑的讨论。在该杂志上发表了关于 Olfactomedin 4 (OLFM4) 在不完全肠化生（一种胃癌前期疾病）中的作用的文章。原始论文介绍了 OLFM4 作为一种新型生物标志物，与现有标志物相比，其诊断功效具有潜在的增强作用。然而，注意到了一些方法论和解释性的考虑。可以通过使用更高的放大倍数来完善组织病理学结果，以更好地阐明 OLFM4 的细胞定位。包括关键染色的高分辨率图像将增强该研究在表达谱分析中的稳健性。可以通过采用更严格的定量方法来加强统计方法。此外，整合免疫荧光双染可以提高结果的可靠性。数据集之间免疫组织化学信号的差异表明需要进一步研究组织切片的代表性。澄清术语“胃癌细胞的癌前病变”以与广泛接受的定义保持一致将提高清晰度。可以重新考虑使用 MNNG 处理的 GES-1 细胞模型的选择，以支持更成熟的模型，例如类器官、气液界面模型和胃癌特异性细胞系。鉴于有关该方法的文献有限且相互矛盾，体内 MNNG-酒精组合模型可能需要额外的经验支持，以确保准确描述 IM 发病机制。该评论最后呼吁在生物标志物研究中采用严格和标准化的方法，以确保生物标志物研究的临床适用性和可靠性，特别是在胃癌检测和干预的背景下。© 2024。作者。

铂类耐药或难治性卵巢癌是一种高度致命的妇科疾病，治疗选择有限。 Chiauranib是一种新型小分子选择性抑制剂，可有效靶向包括Aurora B、CSF-1R在内的多条通路，抑制细胞周期过程，提高抗肿瘤免疫功能，只要VEGF通路有肿瘤消灭作用。在Ib期单药治疗研究后相继进行，以评估chiauranib联合化疗的疗效。中国复发性卵巢癌患者入组。符合条件的患者接受 Chiauranib 联合最多六个周期的化疗：依托泊苷（CE 组）或每周紫杉醇（CP 组）。在联合治疗后表现出完全或部分缓解或疾病稳定的患者，进入维持阶段接受基奥拉尼单药治疗。主要终点是根据 RECIST v1.1 的无进展生存期 (PFS)。从 2017 年 11 月到 2019 年 3 月，25 名患者参加了 1b 期研究，实现了 3.7 个月的中位 PFS (95% CI 1.8-NE)通过基奥拉尼单一疗法。 2019年7月至2020年12月，共有47名患者入组II期研究。一名 CP 患者没有接受研究药物，三名患者在第一次肿瘤评估前退出。因此，43名患者（CE组：22名患者；CP组：21名患者）被纳入评价。中位 PFS 分别为 5·4 个月 (95% CI 2·8-5·6) 和 5·6 个月 (95% CI 3·4-7·0)。卵巢癌患者的新型多靶点激酶抑制剂。齐奥拉尼与依托泊苷或每周一次的紫杉醇联合给药显着提高了疗效，且不良事件可控。这需要对这种新疗法进行进一步的临床研究。 III 期研究前景广阔且正在进行中。ClinicaTrials.gov 标识符：NCT03901118（II 期）和 NCT03166891（Ib 期）。© 2024。作者。