肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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DanielSjövall,SudipG...

Defective ribosome assembly impairs leukemia progression in a murine model of acute myeloid leukemia.

尽管对疾病机制有了深入的了解，但目前的治疗方案仍无法治愈大多数急性髓系白血病 (AML) 患者。在本研究中，我们探讨了核糖体组装在白血病细胞功能中的作用。我们应用患者数据集和小鼠模型来证明混合谱系白血病重排 AML 中未成熟的白血病细胞具有相对较高的核糖体生物发生和蛋白质合成率。使用核糖体亚基连接诱导调节模型，我们发现有缺陷的核糖体组装可延长 AML 小鼠的生存期。单细胞 RNA 测序和蛋白质组学分析表明，白血病细胞对核糖体组装缺陷的适应与核糖体生物发生的增加和转录因子景观的失调有关。最后，我们证明有缺陷的核糖体组装在 p53 缺陷的 AML 中显示出抗白血病功效。我们的研究揭示了白血病进展对高蛋白质合成率的关键要求，并强调核糖体组装作为 AML 的治疗靶点。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

KaiminXiao,SilinZhan...

PD-L1 protects tumor-associated dendritic cells from ferroptosis during immunogenic chemotherapy.

树突状细胞 (DC) 在肿瘤微环境中表达高水平的 PD-L1。然而，PD-L1 在 DC 上的生理功能仍不完全清楚。在这里，我们探讨了 PD-L1 信号在免疫原性化疗中的作用。我们发现，如果 DC 上缺乏 PD-L1，抗肿瘤功效会显着降低。化疗重塑了肿瘤免疫微环境，特别是 DC 区室。在缺乏 PD-L1 的情况下，DC 更容易受到化疗引起的细胞毒性的影响。从机制上讲，PD-L1 的缺失导致 SLC7A11 下调，导致脂质过氧化增加，导致 DC 屈服于铁死亡并抑制抗肿瘤免疫反应。具有 Pdl1 缺陷的 DC 的小鼠在化疗期间启动 T 细胞的效率较低。在癌症患者中，DC 上较高水平的 PD-L1 与免疫原性化疗后较好的预后相关。总的来说，这些发现揭示了 PD-L1 在协调 DC 存活中的作用未被充分认识，这在化学免疫治疗期间至关重要。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

ZhimeiSheng,XuejieWa...

Genome-wide characterization of extrachromosomal circular DNA in breast cancer and its potential role in carcinogenesis and cancer progression.

染色体外环状 DNA (eccDNA) 被定义为环状和移动 DNA 分子的独特基因组实体，但它们在乳腺癌 (BC) 中的分子功能和影响却鲜为人知。本研究使用 Circle-seq 分析了 19 个 BC 组织和 17 个邻近正常组织的 eccDNA。我们发现 eccDNA 存在于所有染色体上，并富含与 BC 途径相关的七个 eccDNA 热点基因 (HSG)。几个包含完整基因 (eccGenes) 的 eccDNA 和包含 miRNA (eccMIR) 的 eccDNA 已被鉴定并与癌症相关通路相关联。合成的 eccMIR6748、eccMIR6508 和 eccMIR3142 提高了 MCF-7 细胞中的 miRNA 表达，其中 eccMIR6748 通过上调 miR-6748 促进 BC 细胞迁移和侵袭，而 miR-6748 在转录后水平抑制肿瘤抑制候选因子 5 (TUSC5)。 eccMIR6748 还通过 p38 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 信号通路影响 BC 进展。这些发现表明，含有功能基因组片段的 eccDNA 在 BC 的起始和进展中发挥作用，提供了基因组可塑性的动态来源以及作为生物标志物和治疗靶点的潜力。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

AndrewKjar,MiaRHasch...

Biofunctionalized gelatin hydrogels support development and maturation of iPSC-derived cortical organoids.

人类神经类器官模型已成为研究神经生物学的重要工具。然而，提高此类类器官中神经细胞群的代表性仍然是一项重大工作。在这项工作中，我们将市售基质 Matrigel 与用于培养皮质神经类器官的神经钙粘蛋白 (N-cadherin) 肽功能化明胶甲基丙烯酰水凝胶（称为 GelMA-Cad）进行了比较。我们确定肽呈递可以在分化过程中调节明胶基质中的细胞命运和多样性。特别值得注意的是，与 Matrigel 相比，在 GelMA-Cad 水凝胶中培养的皮质类器官与人类胎儿群体的映射更接近，并且产生具有更多自发兴奋性突触后电流的神经元。这些结果提供了令人信服的证据，表明基质束缚的信号肽可以影响神经类器官的分化，为控制干细胞的命运开辟了一条途径。此外，这项工作的成果展示了 GelMA-Cad 作为一种简单且明确的水凝胶替代基质胶的技术实用性，用于神经类器官培养。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

BMC Oral Health

QiaozhiJiang,XinyuCh...

Oral Lichenoid lesions induced by programmed cell death protein 1 and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 bispecific antibody: a case report.

BMC Oral Health

卡多尼利单抗是第一个获批的双重免疫检查点抑制剂，靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），目前用于治疗各种实体瘤。口腔粘膜不良反应，例如口腔苔藓样病变，是与免疫检查点抗体相关的最常见的免疫相关不良事件之一。然而，缺乏详细说明与卡多尼利单抗相关的口服副作用的报告。记录这些副作用对于提醒肿瘤科医生和口腔科医生至关重要，以便及时对受影响的患者进行干预。我们介绍了一个病例，涉及一名被诊断患有肝细胞癌的 35 岁男性患者，他在肝切除术后接受了卡多利单抗治疗，随后出现了广泛的口腔苔藓样病变，并伴有治疗开始后 13-14 周出现粘膜糜烂。活检显示浸润口腔苔藓样病变组织的 CD3、CD4、CD8、CD20 淋巴细胞、CD68 巨噬细胞和 α-SMA 肌成纤维细胞的免疫组织化学结果。在接受全身和局部糖皮质激素治疗并停止卡多尼利单抗治疗后，患者的口腔病变得到改善。该报告标志着第一个有记录的与卡多尼利单抗使用相关的口腔不良反应实例。它强调指出，使用这种药物可能会导致口腔内出现严重的苔藓样病变和糜烂，这一问题值得肿瘤学家和口腔科医生提高警惕。© 2024。作者。

ACS Synthetic Biology

HanXiao,HengruiHu,Yi...

Efficient Strategy for Synthesizing Vector-Free and Oncolytic Herpes Simplex Type 1 Viruses.

ACS Synthetic Biology

合成病毒基因组在基础病毒学研究以及疫苗和抗病毒药物的开发中发挥着重要作用。 1 型单纯疱疹病毒 (HSV-1) 是一种大型 DNA 病毒，广泛用于溶瘤病毒疗法。尽管此前已有HSV-1基因组从头合成的报道，但合成过程仍远未达到高效，而且合成的基因组中含有可能影响其复制和应用的载体序列。在本研究中，我们开发了一种有效的无载体策略来合成和拯救合成 HSV-1。与用包含载体的完全合成的基因组转染哺乳动物细胞的传统方法相反，通过酵母中的转化相关重组(TAR)合成的重叠HSV-1片段被线性化并共转染到哺乳动物细胞中以拯救合成病毒。利用这一策略，生成了包含 HSV-1 F 株完整基因组的合成病毒 F-Syn。 F-Syn的生长曲线和电镜证实其复制动力学和形态发生与亲本病毒相似。此外，通过将TAR与体外CRISPR/Cas9编辑相结合，生成了删除病毒基因ICP6、ICP34.5和ICP47的溶瘤病毒F-Syn-O。 F-Syn-O的抗肿瘤作用在体外进行了测试。 F-Syn-O 在多种人类肿瘤细胞系中成功感染并诱导剂量依赖性细胞毒性作用。这些策略将促进 HSV-1 基因组的便捷和系统操作，并可进一步应用于溶瘤疱疹病毒的设计和构建。

ACS Synthetic Biology

GozeelBinteShahid,Re...

Bacterial Living Therapeutics with Engineered Protein Secretion Circuits to Eliminate Breast Cancer Cells.

ACS Synthetic Biology

癌症治疗可能会受到潜在副作用的限制，而基于细菌的活体癌症疗法近年来引起了科学界的兴趣。然而，由于工程方面的挑战，细菌作为治疗剂的全部潜力仍有待探索。在这项研究中，我们提出了一种细菌装置，旨在专门针对和消除乳腺癌细胞。我们对大肠杆菌 (E. coli) 进行了改造，使其能够与乳腺癌细胞上的 HER2 受体结合，同时还能分泌毒素 HlyE，这是一种成孔蛋白。大肠杆菌与 HER2 的结合是通过 Ag43 自转运蛋白系统在细菌表面表达的纳米抗体来促进的。我们的研究结果表明，纳米抗体在体外能够有效地与 HER2 细胞结合，并且我们利用 YebF 分泌标签来分泌 HlyE 并杀死目标癌细胞。总的来说，我们的结果凸显了我们的工程细菌作为乳腺癌治疗创新策略的潜力。

ACS Synthetic Biology

NoreenWauford,GeorgW...

A Tunable Long Duration Pulse Generation Circuit in Mammalian Cells.

ACS Synthetic Biology

基于非相干前馈逻辑的脉冲发生器电路已在细菌、酵母和哺乳动物系统中开发出来，但通常仅限于产生持续时间少于 1 天的短脉冲。为了产生更持久的脉冲，我们引入了一种基于反馈的拓扑结构，可在哺乳动物细胞中诱导持续时间和幅度可调的多日脉冲基因表达。我们使用 PERSIST 平台构建了该电路，该平台完全由转录后逻辑组成，因为我们的经验表明这种方法可能会减弱长期表观遗传沉默。为了实现 PERSIST 调控元件的外部调控，我们设计了诱导剂稳定的 CRISPR 内切 RNA 酶，该酶可对 FDA 批准的药物做出反应，产生变化超过 20 倍的小分子反应。这些诱导物响应蛋白连接到二态交叉抑制正反馈拓扑，以生成脉冲发生器电路架构。然后，我们通过不同化学计量的电路组件的染色体集成来优化电路设计，从而形成一个小型电路库，可响应感应器的单次 24 小时输入，显示持续 2 至 6 天的可调脉冲。我们期望开发的小分子稳定的 PERSIST 蛋白将作为转录后基因电路开发工具箱中的有价值的组成部分，并且哺乳动物细胞中可调节的转录后脉冲发生器电路将能够研究内源性滞后基因网络并支持在细胞疗法和类器官工程。

ACS Synthetic Biology

ShaneMLiila-Fogarty,...

A High-Throughput Screen for Antiproliferative Peptides in Mammalian Cells Identifies Key Transcription Factor Families.

ACS Synthetic Biology

转录因子（TF）是多种疾病的有前景的治疗靶点。转录因子通过参与多种特定的蛋白质-蛋白质相互作用来发挥其细胞作用。例如，一些 TF 的同二聚或异二聚化控制 DNA 结合，而 TF 与基础转录机制或染色质修饰剂成分之间的相互作用也可能至关重要。虽然从理论上讲，小分子可用于破坏 TF 功能所需的特定蛋白质-蛋白质界面，但在实践中，很难识别具有必要特异性和功效的小分子，这可能是由于广泛的蛋白质-蛋白质界面经常存在TF 功能的基础。然而，与小分子相比，肽有潜力提供破坏此类界面所需的特异性和功效。在这里，我们通过对源自人类核定位蛋白的 80 聚体蛋白区域（肽）文库进行高通量筛选，鉴定出~15 种抑制白血病细胞增殖的肽。抗增殖肽富集已知参与特定 TF 二聚化的区域，包括基本亮氨酸拉链 (bZIP) 结构域家族。这些 bZIP 结构域之一 JDP2；bZIP_1（来自 TF JDP2）是最重要的抗增殖肽，可将 K562 细胞的增殖减少 2 倍。 JDP2;bZIP_1 抑制 AP-1 转录活性并模仿 JDP2 过表达，表明该肽通过天然 JDP2 机制影响增殖。出乎意料的是，鉴于 bZIP 结构域的高度保守性，注释的二聚化结构域之外的残基对于肽的抗增殖效力至关重要。肽介导的抗增殖作用启动了 K562 细胞中的红细胞分化，并在多种细胞系模型中增加了 G0/G1 细胞。我们还发现，本研究中鉴定的许多抗增殖肽，包括 JDP2;bZIP_1，不需要核定位信号即可发挥作用，这是在治疗应用中传递这些肽的潜在好处。

FengyiZeng,MengDu,Ya...

Enhancing photothermal therapy of tumors with image-guided thermal control of gene-expressing bacteria.

目的：细菌介导的肿瘤治疗在癌症治疗方面显示出巨大的潜力。然而，可在肿瘤中表达和释放治疗蛋白的细菌单一疗法的疗效被发现并不令人满意。迄今为止，与细菌单一疗法相比，协同疗法已成为一种有前途的方法，可以实现更强的治疗效果。在体内可视化这些肿瘤归巢细菌并引导它们表达和释放原位治疗蛋白是一个挑战。过程：我们开发了一种工程细菌（命名为CGB@ICG），该细菌在基因上整合了声报告蛋白和热诱导ClyA表达基因电路，并在细菌表面用吲哚菁绿进行化学修饰。声报告蛋白和吲哚菁绿的存在有利于通过超声造影和光学成像实现CGB@ICG的可视化，从而可以引导声波或激光精确照射这些细菌，从而通过声学诱导ClyA蛋白的表达。 - 或光热效应。 ClyA蛋白在肿瘤中的表达和分泌，与光热疗法相结合，大大增强了工程菌的抗肿瘤功效，并提高了其生物安全性。结果：我们成功地进行了 CGB@ICG 体内多模态成像，从而远程控制了肿瘤中 ClyA 蛋白的表达。体内实验表明，细菌介导疗法联合光热疗法与其他组相比，肿瘤体积迅速缩小，而联合治疗组的肿瘤体积持续缩小，甚至实现完全愈合。因此，联合治疗不仅降低了肿瘤的生长速度，而且还可以长期阻止肿瘤细胞的增殖。结论：我们的研究表明，CGB@ICG 作为一种有效的显像剂和递送载体，将工程细菌与光热疗法相结合，为肿瘤治疗带来了巨大的希望。© 作者。