理由：Sma 母亲针对十肢麻痹同源物 4 (Smad4) 是转化生长因子 β (TGF-β) 途径的关键介质，在肝细胞癌 (HCC) 中发挥复杂且矛盾的作用。然而，Smad4在肝细胞中调节肝癌发生的具体作用仍不清楚。方法：在肝细胞特异性 Smad4 缺失（AlbSmad4-/-）小鼠中建立二乙基亚硝胺/四氯化碳诱导的 HCC 模型，并监测肝脏肿瘤的发生。通过免疫荧光和荧光激活细胞分选（FACS）检查免疫细胞浸润。分析细胞因子分泌、糖酵解、信号通路和单细胞RNA测序的机制。结果：AlbSmad4-/- 小鼠表现出明显更少且更小的肝脏肿瘤结节、更少的纤维化、减少的骨髓源性抑制细胞浸润和增加的 CD8 T 细胞浸润。肝细胞中的 Smad4 缺失增强了 C-X-C 基序配体 10 (CXCL10) 的分泌，促进 CD8 T 细胞中肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的产生。 Smad4 的缺失激活了 CXCL10/哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR)/乳酸脱氢酶 A (LDHA) 通路，从而增加了 CD8 T 细胞的糖酵解活性。 Smad4 高表达的 HCC 患者表现出 CD8 T 细胞浸润减少和糖酵解改变。结论：我们的结果表明，肝细胞中的 Smad4 可促进肝癌发生，是预防和治疗 HCC 的潜在候选靶点。© 作者。

理由：神经胶质瘤干细胞（GSC）已成为肿瘤恶性肿瘤的关键驱动因素，并受到各种微环境因素（包括免疫分子和缺氧）的维持。在我们之前的研究中，我们阐明了转化生长因子β诱导蛋白（TGFBI）（一种由M2样肿瘤相关巨噬细胞分泌的蛋白质）在常氧条件下促进胶质母细胞瘤（GBM）恶性行为中的重要作用。基于这些发现，本研究的目的是全面探讨缺氧条件下 GSCs 中自分泌 TGFBI 的关键作用和潜在机制。方法：我们量化了神经胶质瘤标本和数据集中的 TGFBI 表达。采用体外和体内实验研究 TGFBI 对缺氧条件下 GSC 维持自我更新和肿瘤发生的影响。进行 RNA-seq 和 LC-MS/MS 来探索 TGFBI 信号传导机制。结果：TGFBI在低氧条件下优先在GSC中表达。靶向 TGFBI 会损害 GSC 的自我更新和肿瘤发生。从机制上讲，TGFBI 在 GSC 中被 HIF1α 上调，并通过防止 EphA2 蛋白降解来稳定 EphA2 蛋白，从而主要激活 GSC 中的 AKT-c-MYC 信号通路。结论：TGFBI在缺氧微环境中维持GSCs的干细胞特性中发挥着至关重要的作用。靶向 TGFBI/EphA2 轴已成为 GBM 治疗的一种有前途且创新的策略，有可能改善患者的临床结果。© 作者。

背景：铁基纳米载体已证明具有将肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 极化转向 M1 表型的潜力，这对于激活三阴性乳腺癌 (TNBC) 中的肿瘤微环境 (TME) 至关重要。然而，它们在现实世界中的有效性因 Fe2/3 暴露不足和肿瘤中缺乏合适的增效剂而受到限制。方法：我们引入了一种嵌入气囊的铁基 MIL-101 金属有机框架 (MOFMIL-101(Fe))，用于通过气泡驱动的 Fe2 /3 和香菇多糖的肿瘤共传递来点燃 TNBC 中的 TME。该系统命名为HM/Ef/LNT-MOFMIL-101(Fe)，以纳米级MOFMIL-101(Fe)为核心，嵌入NaHCO3作为pH触发的气囊，静电吸附的香菇多糖形成内壳，和一个带4T1的屏蔽壳

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性且快速进展的恶性肿瘤。患者管理的一个主要挑战是缺乏可靠的成像工具来监测肿瘤对治疗的反应。以高 I 型胶原为特征的肿瘤相关纤维化是 PDAC 的标志，新辅助放化疗 (CRT) 后纤维化进一步加剧。我们假设使用 I 型胶原特异性成像探针 68Ga-CBP8 的分子正电子发射断层扫描 (PET) 可以检测和测量小鼠模型和 PDAC 患者对标准治疗的肿瘤纤维化变化。方法：我们评估了 68Ga-CBP8 PET 对肿瘤胶原的特异性及其根据人类 PDAC 裸鼠模型纤维化动态变化（包括 FOLFIRNOX 敏感（PANC-1 和 PDAC6）和耐 FOLFIRINOX (SU.86.86)。接下来，我们证明了 68Ga-CBP8 对切除的人 PDAC 和胰腺组织中沉积的胶原蛋白的特异性和敏感性。八名新诊断 PDAC 的男性参与者（49-65 岁）接受了动态 68Ga-CBP8 PET/MRI，五名在完成标准 CRT 后接受了随访 68Ga-CBP8 PET/MRI。 PET 参数与肿瘤胶原含量和组织学反应标志物相关。结果：与非结合 68Ga-CNBP 探针相比，68Ga-CBP8 在使用 PET 成像的两种 PDAC 小鼠模型中显示出与 PDAC 的特异性结合，并使用放射自显影技术与切除的人 PDAC 结合（所有比较 P < 0.05）。在 PANC-1 和 PDAC6 模型中 FOLFIRINOX 治疗后，68Ga-CBP8 PET 在小鼠模型中显示肿瘤信号增加 2 倍（P < 0.01），但在 FOLFIRINOX 耐药 SU.86.86 模型中治疗后没有显着增加。与未处理的组织相比，经处理的组织中 68Ga-CBP8 与切除的人 PDAC 的结合显着更高 (P < 0.0001)。 CRT 前 PDAC 患者的 PET/MRI 显示肿瘤中的 68Ga-CBP8 摄取显着高于胰腺（SUVmean：2.35 ± 0.36 vs. 1.99 ± 0.25，P = 0.036，n = 8）。与未治疗的肿瘤相比，CRT 后的 PET 肿瘤值显着增加（SUV 平均值：2.83 ± 0.30 与 2.25 ± 0.41，P = 0.01，n = 5）。 CRT 后胶原蛋白沉积显着增加（治疗肿瘤与未治疗肿瘤中胶原沉积分别为 59 ± 9% 与 30 ± 9%，P=0.0005）。肿瘤和胰腺胶原含量与 SUVmean 呈正相关（R2 = 0.54，P = 0.0007）。结论：本研究证明了 68Ga-CBP8 PET 对肿瘤 I 型胶原的特异性，及其根据 PDAC 纤维化的动态变化区分应答者和无应答者的能力。结果强调了胶原蛋白 PET 作为监测 PDAC 患者治疗反应的非侵入性工具的潜在用途。© 作者。

理由：环状 RNA (circRNA) 疗法由于其固有的稳定性和持久的蛋白质翻译能力，作为信使 RNA (mRNA) 疗法的迭代策略具有广阔的前景。然而，RNA 环化的效率仍然是一个重大限制，特别是在建立大规模生产工艺来生产高纯度的 circRNA 方面。因此，当考虑将合成circRNA作为具有前瞻性临床应用的治疗剂时，必须开发一种通用且更有效的RNA环化系统。方法：我们首先开发了基于原始排列内含子-外显子（PIE）的嵌合RNA环化系统，随后建立了高效液相色谱（HPLC）方法以获得高纯度的circRNA。然后我们评估了它们的翻译能力和免疫原性。将表达人乳头瘤病毒 (HPV) E7 肽 (43-62aa) 和 SARS-CoV-2 的二聚化受体结合域 (dRBD) 的 circRNA 封装在脂质纳米粒子 (LNP) 中作为疫苗，然后通过以下方法评估体内功效分别测定抗原特异性T细胞和B细胞反应。结果：我们通过对源自鱼腥藻前 tRNALeu 或 T4 噬菌体胸苷酸 (Td) 合酶基因的 I 组自剪接内含子进行改造，成功开发了通用嵌合排列内含子外显子系统 (CPIE)。在CPIE中，我们有效地提高了RNA环化效率。通过利用尺寸排阻层析，有效分离了circRNA，其表现出低免疫原性和持续有效的蛋白质表达特性。体内数据表明，构建的 circRNA 疫苗可以在小鼠模型中引发针对肿瘤或 SARS-CoV-2 及其变体的强大免疫激活（B 细胞和/或 T 细胞反应）。结论：总的来说，我们提供了一种高效、通用的体外合成circRNA的系统，对于circRNA治疗具有广泛的应用前景。©作者。

理由：中风会引起体内代谢变化，而代谢物已成为中风的潜在生物标志物。然而，中风涉及的具体代谢物以及中风期间脑损伤的机制仍不清楚。方法：对 69 名对照者和 51 名在 24 小时内接受再灌注的缺血性卒中患者的临床血清样本进行表面增强拉曼光谱 (SERS) 和液相色谱-质谱 (LC-MS) 分析，以鉴定差异丰富的代谢物。对小鼠进行短暂大脑中动脉闭塞（tMCAO），然后静脉注射次黄嘌呤。通过氯化四唑（TTC）染色评估梗塞面积，并进行行为测试。通过伊文思蓝和 IgG 染色评估血脑屏障 (BBB) 渗漏。利用人血管类器官研究次黄嘌呤诱导内皮细胞焦亡的机制。结果：SERS 和 LC-MS 以高灵敏度、快速和准确的方式揭示了中风患者和对照者血清的代谢特征。在缺血性中风的急性期，患者和小鼠的次黄嘌呤水平均显着升高（Bonferroni 校正后 p < 0.001）。此外，增加次黄嘌呤会增加缺血性中风小鼠的梗塞面积，加剧血脑屏障渗漏和神经行为缺陷。使用内皮细胞、人类血管类器官和中风小鼠进行的进一步机制研究表明，次黄嘌呤介导的gasdermin E (GSDME)依赖性内皮细胞焦亡是通过细胞内Ca2+超载发生的。结论：我们的研究确定次黄嘌呤是一种重要的代谢物，可通过触发 GSDME 依赖性内皮细胞焦亡来诱导中风中的血管损伤和 BBB 破坏。© 作者。

理由：新辅助化疗（NAC）已被认为是晚期恶性肿瘤不可或缺的策略。然而，由于其疗效的持续性有限且无法预防术后肿瘤复发和转移，NAC接受者总体患者生存率的提高遇到了挑战。方法：我们设计了一种分层解锁的 nanoSTING 刺激脂质体（AUG）作为新辅助化学免疫治疗剂，通过同时激活先天性和适应性抗肿瘤免疫反应来在术前减灭肿瘤并预防术后肿瘤复发和转移。在弱酸性肿瘤微环境中，AUG内的腙键最初断裂，导致释放含有叔胺的环状七元环，其用于激活干扰素基因刺激剂（STING）途径。此后，AUG 在溶酶体内经历降解，促进阿霉素的释放，最终诱导免疫原性细胞死亡，同时双链 DNA 渗漏到细胞质中。结果：分级酸度解锁模式能够级联 STING 激活，在皮下异种移植模型中实现超过 90% 的肿瘤生长抑制，并与免疫检查点抑制剂联合使用，防止 75% 的小鼠术后转移或复发。结论：我们的策略强调了 AUG 作为术前肿瘤减灭的新辅助范例以及作为术后肿瘤复发和转移的预防措施的效力。© 作者。

铜诱导的细胞死亡是一种新的细胞死亡机制，被定义为铜凋亡。铜含量的增加会对细胞产生毒性，并可能导致细胞死亡的发生。之前的几项研究已经证明铜凋亡与多种癌症密切相关。因此，发现铜凋亡相关基因（CRG）与人类癌症之间的关系具有重要意义。泛癌分析可以有效帮助研究人员精确找出多种癌症与靶基因的关系，对癌症及癌症患者进行各种预后分析。泛癌网络服务器可以为研究人员提供泛癌预后分析的直接结果，这可以大大提高他们的工作效率。然而，迄今为止，还没有网络服务器提供有关 CRG 的泛癌分析。因此，我们推出了铜凋亡泛癌分析数据库（CuPCA），这是第一个包含 33 种癌症类型的 CRG 各种分析结果的数据库。 CuPCA 是一个用户友好的资源，可供癌症研究人员获得铜凋亡和癌症之间的各种预后分析。它提供单CRG泛癌分析、多CRG泛癌分析、多CRlncRNA泛癌分析和mRNA-circRNA-lncRNA联合分析。这些分析结果不仅可以在基因水平和蛋白质水平上表明癌症与铜凋亡之间的关系，还可以预测不同癌症患者的状况，包括他们的临床状况、生存状况和免疫状况。 CuPCA将分析后的数据交付给最终用户，提高了广泛研究的效率，释放了数据资源的价值。数据库网址：http://cupca.cn/。©作者2024。牛津大学出版社出版。

Peptihub (https://bioinformaticsscollege.ir/peptihub/) 是一个精心策划的癌症相关肽 (CRP) 存储库，这些肽已在科学文献中记录下来。 PeptiHub 中包含各种 CRP，展示了一系列效果和活动。虽然一些肽表现出显着的抗癌功效，但其他肽没有表现出明显的影响，有些甚至具有替代的非药物功能，包括药物载体或致癌属性。目前，Peptihub 拥有 874 个 CRP，对 10 个不同的生物类别、26 个器官和 438 个细胞系进行评估。数据库中的每个条目都附有易于访问的 3D 构象，这些构象是通过实验或通过预测方法获得的。为用户提供了三个搜索框架，提供基本、高级和 BLAST 序列搜索选项。此外，肽的精确注释使用户能够根据 CRP 的特定活性（抗癌、无作用、无显着作用、致癌物等）及其在癌症条件下（特别是在单个器官内）的有效性（速率和 IC50）来探索 CRP。这种独特的属性有助于构建强大的训练和测试数据集。此外，PeptiHub 还提供 1141 个功能，可以方便地选择最相关的功能来解决其特定的研究问题。功能包括aaindex1（六个主要子类别：α倾向、β倾向、成分指数、疏水性、理化性质和其他性质）、氨基酸组成（氨基酸组成和二肽组成）和分组氨基酸组成（分组氨基酸组成） 、分组二肽组合物和联合三联体）类别。这些实用程序不仅加速基于机器学习的肽设计，而且还促进肽分类。数据库网址：https://bioinformaticsscollege.ir/peptihub/。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。

以提前终止密码子为特征的无义变异在人类遗传疾病以及癌症易感性中发挥着重要作用。尽管其患病率很高，但针对提前终止密码子的有效治疗策略仍然是一个挑战。为了理解和探索所涉及的复杂机制，我们开发了 StopKB，这是一个综合知识库，汇集了来自多个来源的无义变异、相关基因、疾病和表型的数据。 StopKB 识别出 637~317 个独特的无义变异，分布在 18~022 个人类基因中，与 3206 种疾病和 7765 个表型相关。值得注意的是，其中约 32% 的变异被归类为无义介导的 mRNA 衰变不敏感，可能代表无义抑制疗法的合适靶点。我们还提供交互式网络界面，以促进高效、直观的数据探索，使研究人员和临床医生能够驾驭无意义变化的复杂景观。 StopKB 代表了推进精准医学研究的宝贵资源，更具体地说，是开发针对与无意义变异相关的遗传疾病的靶向治疗干预措施。数据库网址：https://lbgi.fr/stopkb/。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。