肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

ENDOCRINE REVIEWS

BoZhang,LiXue,ZheBao...

Structure and Function of Somatostatin and its Receptors in Endocrinology.

ENDOCRINE REVIEWS

生长抑素类似物，如奥曲肽（OCT）、兰瑞肽和帕瑞肽，作为生长抑素受体配体（SRL），是用于治疗肢端肥大症的主要药物。这些配体也用作神经内分泌肿瘤（NET）放射治疗和成像的重要分子。生长抑素受体 (SSTR) 是典型的 G 蛋白偶联蛋白 (GPCR)，在新陈代谢、生长和激素紊乱、神经系统疾病和癌症等病理状况中发挥作用。低温电子显微镜（cryo-EM）结合蛋白质结构预测平台AlphaFold已被用来确定许多蛋白质的三维结构。最近，几个小组发表了一系列论文，阐述了 SSTR2 的三维结构，包括与不同配体结合的失活/激活的 SSTR2-G 蛋白复合物的结构。结果揭示了有助于配体结合袋的残基，并证明生长抑素类似物中的Trp8-Lys9（W-K基序）是稳定结合袋底部的关键基序。在这篇综述中，我们讨论了与 SSTR 和 SRL 的结构分析相关的最新发现、结构数据与临床发现之间的关系，以及基于新型结构的疗法的未来发展。© 作者 2024。出版者牛津大学出版社代表内分泌学会。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。有关附加条款，请参阅期刊“关于”页面。

EMBO Molecular Medicine

LuisaChocarro,EsterB...

PD-1/LAG-3 co-signaling profiling uncovers CBL ubiquitin ligases as key immunotherapy targets.

EMBO Molecular Medicine

许多癌症患者无法从 PD-L1/PD-1 阻断免疫疗法中受益。 T 细胞中 PD-1 和 LAG-3 的共同上调是通过在 T 细胞中建立高度功能障碍状态而产生耐药性的主要机制之一。为了确定人类癌症和 T 细胞中与 PD-1/LAG-3 功能障碍相关的共同特征，获得了所有 TCGA 癌症免疫浸润的多组表达谱。发现 PD-1/LAG-3 功能失调特征可调节免疫、代谢、遗传和表观遗传途径，尤其是 TCR 信号体的强化负调节。这些结果在具有组成型活性 PD-1、LAG-3 通路及其组合的 T 细胞系中得到了验证。 PD-1/LAG-3 T 细胞蛋白质组的差异分析显示，参与 E3 泛素化途径的泛素连接酶存在特定富集。 PD-1/LAG-3共同阻断抑制CBL-B表达，而在临床开发中使用双特异性药物也抑制C-CBL表达，从而恢复对PD-L1/PD耐药的肺癌患者的T细胞功能障碍-1封锁。 CBL-B 特异性小分子抑制剂与抗 PD-1/抗 LAG-3 免疫疗法的组合在免疫疗法难治性肺癌模型中表现出显着的治疗效果，克服了 PD-1/LAG-3 介导的耐药性。© 2024 . 作者。

EMBO Molecular Medicine

HongWang,HuiziSun,Ji...

Therapeutic targeting ERRγ suppresses metastasis via extracellular matrix remodeling in small cell lung cancer.

EMBO Molecular Medicine

小细胞肺癌（SCLC）是最具侵袭性和致命性的肺癌类型，其特点是治疗选择有限、早期且频繁转移。然而，SCLC 转移的决定因素尚不清楚。在这里，我们发现雌激素相关受体γ（ERRγ）在转移性SCLC肿瘤中过度表达，并且与SCLC进展呈正相关。 ERRγ 通过直接调节参与这些过程的主要基因的表达，充当细胞外基质 (ECM) 重塑和细胞粘附（转移中的两个关键步骤）的重要激活剂。 ERRγ的遗传和药理学抑制显着减少胶原蛋白的产生、细胞基质粘附、微丝的产生，并最终阻止SCLC细胞侵袭和肿瘤转移。值得注意的是，ERRγ拮抗剂在多种细胞来源和患者来源的异种移植模型中显着抑制肿瘤生长和转移，并恢复 SCLC 对化疗的脆弱性。总而言之，这些发现确立了 ERRγ 作为转移性 SCLC 的一个有吸引力的靶点，并为治疗这种致命疾病提供了潜在的药理学策略。© 2024。作者。

EMBO Molecular Medicine

JinhaiDeng,TengPan,D...

The MondoA-dependent TXNIP/GDF15 axis predicts oxaliplatin response in colorectal adenocarcinomas.

EMBO Molecular Medicine

化疗是晚期癌症患者的标准护理治疗，人们越来越认识到它可以激活宿主免疫反应以产生持久的结果。在此，在结直肠腺癌 (CRC) 中，我们鉴定出奥沙利铂诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白 (TXNIP)（一种 MondoA 依赖性肿瘤抑制基因）作为生长/分化因子 15 (GDF15) 的负调节因子。 GDF15 是 CRC 的负面预后因素，可促进调节性 T 细胞 (Treg) 的分化，从而抑制 CD8 T 细胞的激活。有趣的是，包括患者来源的肿瘤类器官在内的多个模型表明，TXNIP 和 GDF15 对奥沙利铂反应性的丧失与晚期疾病或化疗耐药相关，转录组或蛋白质组 GDF15/TXNIP 比率显示出作为预后生物标志物的潜力。这些发现说明了化疗引起的上皮氧化应激驱动局部免疫重塑的潜在常见途径，从而使患者受益，在难治性或晚期病例中观察到该途径的破坏。© 2024。作者。

EMBO Molecular Medicine

PeiyongGuan,Jianfeng...

Comprehensive molecular characterization of collecting duct carcinoma for therapeutic vulnerability.

EMBO Molecular Medicine

集合管癌（CDC）是一种侵袭性罕见的肾癌亚型，临床需求尚未得到满足。人们对其潜在的分子改变和病因知之甚少，主要是因为它的稀有性和缺乏临床前模型。本研究旨在全面表征 CDC 的分子改变并确定其治疗漏洞。通过全外显子组和转录组测序，除了已知的 TP53、NF2 突变外，我们还在 3/13 (23%) 的患者中发现了 KRAS 热点突变 (G12A/D/V)。 3/13 (23%) 的患者携带由马兜铃酸 (AA) 暴露引起的突变特征 (SBS22)，已知马兜铃酸在亚洲更为普遍，突出了一种地质学上特定的疾病病因。我们进一步发现细胞周期相关途径是最主要的失调途径。我们使用新建立的 CDC 临床前模型进行药物筛选，发现了一种 CDK9 抑制剂 LDC000067，它可以特异性抑制 CDC 肿瘤生长并延长生存期。我们的研究不仅提高了我们对亚洲 CDC 致癌分子改变的理解，而且还确定了细胞周期机制是一种治疗脆弱性，为治疗此类侵袭性癌症患者的临床试验奠定了基础。© 2024。作者。

Evolution Medicine and Public Health

StefaniaEKapsetaki,Z...

Life history traits and cancer prevalence in birds.

Evolution Medicine and Public Health

癌症是一种影响几乎所有多细胞生命的疾病，包括广泛而多样的鸟类分类群。虽然人们对导致鸟类癌症风险的因素知之甚少，但生活史的权衡可能可以解释癌症患病率的部分变异性。我们预测，在繁殖方面投入较多的鸟类患癌症的可能性可能更高。在这项研究中，我们测试了生活史特征是否与 108 种鸟类的癌症患病率相关。我们从已发表的数据库中获得了生活史数据，并从 25 个不同动物设施的 24 个分类目的 108 种鸟类的 5,729 例尸检中获得了癌症数据。我们对成年体重、寿命、孵化长度、窝大小、性二态性特征以及肿瘤和恶性肿瘤患病率进行了系统发育控制回归分析。我们还比较了雌性和雄性鸟类的肿瘤和恶性肿瘤患病率。我们发现鸟巢的窝数和癌症患病率之间存在正相关关系，这为体细胞维持和繁殖之间的生活史权衡提供了支持。与体重、寿命、潜伏期、性别二态性和癌症没有显着相关性。生活史理论为理解不同物种之间的癌症防御差异提供了一个重要的框架。这些结果表明繁殖和体细胞维持之间存在权衡，其中窝数较小的鸟患癌症的可能性较小。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表进化、医学和公共卫生基金会出版。

NATURE METABOLISM

AFMcGettrick,LABourn...

Metabolic Messengers: itaconate.

NATURE METABOLISM

代谢物衣康酸已成为一种重要的免疫调节剂，在抗菌防御、抑制炎症方面发挥作用，最近还作为肥胖的抑制因子。衣康酸是炎症巨噬细胞中上调最多的代谢物之一。它的产生是由于三羧酸循环的紊乱以及乌头酸通过乌头酸脱羧酶 1 转移为衣康酸。在免疫学中，最初的研究集中在衣康酸在炎症巨噬细胞中的作用，在炎症巨噬细胞中它被证明具有抑制作用，但这随着衣康酸对其他细胞类型的影响开始显现，这种影响也在扩大。本综述重点关注衣康酸作为一种关键的免疫调节代谢物，并描述其不同的作用机制及其对免疫和炎症反应以及癌症的许多影响。我们还研究了这种免疫代谢物的临床相关性及其对免疫和炎症疾病的治疗潜力。© 2024。Springer Nature Limited。

NATURE METABOLISM

JunhongQin,XinheHuan...

Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation.

NATURE METABOLISM

赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）是生酮饮食（KD）诱导的翻译后修饰，生酮饮食对多种人类疾病具有治疗作用。人们对 Kbhb 如何调节细胞过程知之甚少。在这里，我们通过对小鼠肝脏的多组学分析表明蛋白质 Kbhb 受到 KD 的强烈影响。使用具有已知功能的小型训练数据集，我们开发了一种生物信息学方法来预测功能上重要的赖氨酸修饰位点 (pFunK)，该方法揭示了各种蛋白质上的功能相关 Kbhb 位点，包括醛缩酶 B (ALDOB) Lys108。肝细胞癌细胞中消耗 KD 或补充 β-羟基丁酸会增加 ALDOB Lys108bhb 并抑制 ALDOB 的酶活性。 Kbhb 模拟突变 (p.Lys108Gln) 会减弱 ALDOB 活性及其与底物果糖 1,6-二磷酸的结合，抑制哺乳动物雷帕霉素信号传导和糖酵解的靶标，并显着抑制癌细胞增殖。我们的研究揭示了 Kbhb 在调节癌细胞代谢中的关键作用，并提供了一种普遍适用的算法来预测功能上重要的赖氨酸修饰位点。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

AysegulEkmekcioglu,O...

Mitochondria-Targeted Liposomes for Drug Delivery to Tumor Mitochondria.

线粒体特殊的双层结构是癌症、代谢性疾病等疾病诊断和治疗中很有前景的治疗靶点。可以开发纳米载体，例如用亲线粒体部分修饰的脂质体，以将治疗分子发送到线粒体。本研究合成了DSPE-PEG-TPP聚合物缀合物，并用于制备线粒体靶向脂质体（TPPL），以提高化疗药物在线粒体中发挥作用的治疗指数并减少其副作用。制备了负载阿霉素 (Dox) 的 TPPL 和非靶向聚乙二醇化脂质体 (PPL)，并根据理化性质、形态、释放曲线、细胞摄取、线粒体定位和抗癌作用进行比较。所有制剂均为球形，具有适当的尺寸、分散性和 zeta 电位。脂质体在 4°C 下两个月的稳定性良好。 TPPL 定位于线粒体，而 PPL 则不然。空的TPPL和PPL对HCT116细胞没有细胞毒性。负载 Dox 的脂质体的释放动力学表明，TPPL 中释放的 Dox 在 pH 5.6 时比在 pH 7.4 时更高，这表明释放的药物在肿瘤环境中的积累更高。由于药物持续释放，负载 Dox 的 TPPL 和 PPL 的半最大抑制浓度分别比游离 Dox 低 1.62 倍和 1.17 倍。当 HCT116 细胞用负载 Dox 的 TPPL 处理时，活性氧水平显着增加。总之，TPPL 可能是有前途的将药物递送至肿瘤线粒体的载体。

LennekeAMCornelissen...

Glioma-Associated Sialoglycans Drive the Immune Suppressive Phenotype and Function of Myeloid Cells.

胶质母细胞瘤 IDH 野生型的肿瘤微环境具有高度免疫抑制性，其特征是髓源性抑制细胞 (MDSC) 的强大成分。为了干扰 MDSC 的免疫抑制功能，全面了解 MDSC 如何获得其抑制表型至关重要。此前，我们和其他人已经展示了胶质母细胞瘤中 MDSC 独特的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 (Siglec) 受体表达谱。 Siglec 受体可以传递与 PD-1 相当的抑制信号，并被建议充当糖免疫检查点。在这里，我们研究了神经胶质瘤特异性 Siglec-唾液酸相互作用如何影响骨髓免疫抑制功能。将单核细胞与胶质母细胞瘤细胞共培养可诱导单核细胞表达 CD163。胶质母细胞瘤细胞去唾液酸化后，CD163 的诱导受到阻碍，此外，与完全唾液酸化的胶质母细胞瘤细胞相比，单核细胞现在能够分泌更高量的 IL-6 和 TNFα。此外，使用抗 Siglec-7 或 Siglec-9 抗体的 Siglec 特异性触发显示单核细胞的 TNFα 分泌减少，验证了 Siglec-Sialic 轴在共培养实验中的作用。总之，我们的结果表明，胶质母细胞瘤细胞诱导骨髓免疫抑制表型，可以通过降低胶质母细胞瘤相关唾液酸水平来部分挽救。本手稿支持在胶质母细胞瘤背景下进一步研究 Siglec-唾液酸轴及其改善临床结果的潜力。