肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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XandoDíaz-Villamarín...

Novel Genetic Variants Explaining Severe Adverse Drug Events after Clinical Implementation of DPYD Genotype-Guided Therapy with Fluoropyrimidines: An Observational Study.

氟嘧啶 (FP) 是许多癌症治疗中常用的药物。 EMA 和 FDA 批准的 FP 药物标签建议在治疗开始前对 DPYD*2A (rs3918290)、*13 (rs55886062)、*HapB3 (rs56038477)、等位基因和 DPYD rs67376798 进行基因分型。我们在日常临床常规中实施了 DPYD 基因分型，但我们仍然发现患者对 FP 表现出严重的药物不良事件 (ADE)。我们在这些患者中研究了 DPYD rs1801265、rs17376848、rs1801159、rs1801160、rs1801158 和 rs2297595，作为 FP 相关毒性个体间差异的解释候选，检查与 FP 反应的关联。我们还研究了 DPYD 测试对临床实践中 FP 剂量调整的影响，并表征了我们人群中的 DPYD 基因。我们发现医生完全接受 DPYD 测试得出的治疗建议，并且这种剂量调整不会影响治疗效果。我们还发现，DPYD*4（由 rs1801158 定义）等位基因与单变量（O.R. = 5.66；95% C.I. = 1.35-23.67；p = 0.014）和单变量中较高的 ADE（严重程度≥ 3 级）风险相关。基于 DPYD 基因型对 FP 治疗患者进行多变量分析（OR = 5.73；95% C.I. = 1.41-28.77；p = 0.019）。这使其成为临床实践中实施的候选变体。

TaehanYun,SuminLee,S...

Investigation of Stabilized Amorphous Solid Dispersions to Improve Oral Olaparib Absorption.

在这项研究中，我们研究了稳定的固体分散体的配方，以提高奥拉帕尼（OLA）的生物利用度，奥拉帕尼是一种卵巢癌和乳腺癌的治疗剂，具有低溶解度和低渗透性的BCS IV类药物。根据溶解度测试筛选各种聚合物，并利用喷雾干燥制备负载OLA的固体分散体。通过扫描电子显微镜 (SEM)、差示扫描量热法 (DSC)、粉末 X 射线衍射 (PXRD) 和傅里叶变换红外光谱 (FT-IR) 研究了这些分散体的物理化学性质。随后的溶出测试以及对水溶液形态和结晶度变化的评估，最终选择了基于羟丙甲纤维素 (HPMC) 的 OLA 固体分散体作为最佳配方。 HPMC 可有效维持 OLA 在水溶液中的过饱和度，并表现出稳定的无定形状态，无需重结晶。在体内研究中，这种基于 HPMC 的 OLA 固体分散体显着增强了生物利用度，与 OLA 药粉（结晶 OLA）相比，AUC0-24 提高了 4.19 倍，Cmax 提高了 10.68 倍以上。我们的结果强调了基于 HPMC 的固体分散体在提高 OLA 口服生物利用度方面的有效性，并表明它们可以成为开发口服药物制剂的有效工具。

Florentina-IulianaCo...

Development and Evaluation of Docetaxel-Loaded Nanostructured Lipid Carriers for Skin Cancer Therapy.

本研究的重点是负载多西紫杉醇的纳米结构脂质载体（NLC）的设计、表征和优化，用于治疗皮肤癌。采用以实验设计 (DoE) 原则为指导的系统制剂开发流程，对粒径、多分散指数 (PDI)、zeta 电位和包封效率等关键参数进行优化，以确保 NLC 的稳定性和载药功效。结合 XRD 和冷冻 TEM 分析进行 NLC 纳米结构评估，确认形成了明确的纳米结构。体外动力学研究表明多西紫杉醇可在 48 小时内受控且持续释放，强调了延长治疗效果的潜力。对人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 和 SK-MEL-24 黑色素瘤细胞系的细胞毒性测定表明，对癌细胞的功效增强，具有显着的选择性细胞毒性，对正常细胞的影响最小。这种多维方法，包括配方优化和综合表征，使负载多西紫杉醇的 NLC 成为晚期皮肤癌治疗的有希望的候选者。研究结果强调了这些纳米载体的潜在转化影响，为未来皮肤癌治疗的临床前研究和临床应用铺平了道路。

Stimuli-Responsive Liposomes of 5-Fluorouracil: Progressive Steps for Safe and Effective Treatment of Colorectal Cancer.

5-氟尿嘧啶（5-FU）已成为近几十年来最广泛使用的抗代谢化疗药物之一，用于治疗各种类型的癌症。它被认为是转移性结直肠癌患者的标准一线治疗。不幸的是，传统的5-FU化疗存在许多局限性，例如半衰期短、生物利用度低和细胞毒性高，同时影响肿瘤组织和健康组织。为了克服5-FU的缺点并增强其对结直肠癌的治疗效果，许多研究集中在设计新的递送系统以成功地将5-FU递送至肿瘤部位。脂质体作为多种化疗药物广为接受的纳米载体而受到关注。这些两亲性球形囊泡由一个或多个磷脂双层组成，除了具有生物降解性、生物相容性、低毒性和非免疫原性等独特特性外，还有望用于疏水性和亲水性成分的药物递送。脂质体的最新进展主要集中在化学和结构修饰上，以特异性靶向和激活针对肿瘤附近癌症的治疗作用。本综述全面概述了内部刺激响应性脂质体（例如通过酶或 pH 值激活的脂质体）和外部刺激响应性脂质体（例如通过施加磁场、光或温度变化激活的脂质体）。结直肠癌治疗中 5-FU 的位点特异性递送，以及这些智能递送脂质体在结直肠癌中的未来前景。此外，这篇综述重点强调了文献中关于各种类型的刺激响应脂质体制剂的最新创新，这些制剂设计用于外源性或内源性，并且在将 5-FU 递送到结直肠癌部位方面具有巨大潜力。

Tarlatamab: First Approval.

Tarlatamab（tarlatamab-dlle：IMDELLTRA™）是安进（Amgen）开发的一种首创、半衰期延长的双特异性 δ 样配体 3 (DLL3) 导向的 CD3 T 细胞接合剂，用于治疗小细胞肺癌（ SCLC）和神经内分泌前列腺癌。 Tarlatamab 与肿瘤细胞表面的 DLL3 和细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 表面的 CD3 结合，导致 T 细胞激活、炎症细胞因子的释放以及 CTL 介导的表达 DLL3 的肿瘤细胞的细胞死亡。 2024 年 5 月，tarlatamab 在美国首次获得批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的成人广泛期 SCLC (ES-SCLC)。根据关键 2 期 DeLLphi-301 研究中的总体缓解率和缓解持续时间，Tarlatamab 获得了针对该适应症的加速批准，并且继续批准可能取决于验证性试验中临床益处的证明。 Tarlatamab 正在巴西、加拿大、以色列和英国接受监管审查，多个国家正在进行临床研究。本文总结了 tarlatamab 开发过程中的里程碑，这些里程碑导致首次批准用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的 ES-SCLC。© 2024。作者获得 Springer Nature Switzerland AG 的独家许可。

Tunlametinib: First Approval.

Tunlametinib (®) 是一种口服、选择性、丝裂原激活蛋白激酶激酶 1 和 2 (MEK 1/2) 抑制剂，由上海科侨制药有限公司开发，用于治疗具有 RAS 和 RAF 突变的实体瘤，包括黑色素瘤、非小细胞癌 (NSCLC)、结直肠癌 (CRC) 和 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 丛状神经纤维瘤。 2024年3月，tunlametinib在中国获得有条件批准（基于替代终点），用于治疗抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变晚期黑色素瘤患者。本文总结了 tunlametinib 开发的里程碑，该药物首次获批用于治疗具有 RAS 和 RAF 突变的实体瘤。© 2024。作者获得 Springer Nature Switzerland AG 的独家许可。

LouiseKostos,BenTran...

Combination of PARP Inhibitors and Androgen Receptor Pathway Inhibitors in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.

尽管转移性前列腺癌的治疗最近取得了进展，但对大多数人来说，进展到去势抵抗状态仍然是不可避免的，而且预后有限。鉴于高达 25% 的病例中存在突变，建议对所有晚期前列腺癌患者进行同源重组修复途径改变的基因检测。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPis）现已被批准用于患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者，这些患者在接受雄激素受体途径抑制剂（ARPI）治疗后病情出现进展，并且具有种系或体细胞同源重组修复突变。临床前数据支持 ARPI 和 PARPi 的协同作用，因此各种 ARPI-PARPi 组合已在 III 期临床试验中进行了探索。尽管研究结果存在异质性，但明显的获益等级是显而易见的，携带 BRCA 突变的患者获得最大程度的获益，其次是任何同源重组修复突变。同源重组修复熟练队列的益处尚不清楚，并且关于是否应该向没有同源重组修复突变的患者提供 ARPI-PARPi 联合治疗的问题仍然存在。 ARPI 现在被认为是转移性激素敏感型前列腺癌的治疗标准，目前正在治疗范式的早期探索 ARPI-PARPi 联合疗法。本综述的目的是讨论 ARPI-PARPi 联合治疗背后的基本原理，总结关键临床试验的结果，并讨论临床考虑因素和未来前景。© 2024。作者。

Ivonescimab: First Approval.

Ivonescimab (®) 是康方生物制药开发的一款针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和血管内皮生长因子 (VEGF)-A 的一流人源化四价双特异性单克隆抗体，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤，包括乳腺癌、肝癌和胃癌。 Ivonescimab 同时阻断 PD-1 与其配体 (PD-L1) 的结合，从而缓解 PD-1/PD-L1 介导的免疫抑制，并阻断 VEGF-A 与其受体 (VEGFR2) 的结合，从而阻断肿瘤血管生成在肿瘤微环境中。 2024年5月，ivonescimab联合培美曲塞和卡铂在中国首次获得批准，用于治疗经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后病情进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。全球多个国家正在进行 ivonescimab 的临床研究。本文总结了 ivonescimab 开发过程中的里程碑，这些里程碑导致首次批准用于治疗 TKI 治疗后病情进展的 EGFR 突变局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。© 2024。作者获得 Springer Nature Switzerland 的独家许可股份公司。

GerdRippin,HéctorSan...

Examining the Effect of Missing Data and Unmeasured Confounding on External Comparator Studies: Case Studies and Simulations.

缺失数据和未测量的混杂因素是外部比较研究的主要挑战。这项工作通过两个案例研究和模拟，根据缺失和未测量的混杂因素评估偏倚和其他性能特征。两个案例研究是通过从两个随机对照试验和一个表现出大量缺失的外部真实世界数据源中获取治疗组来构建的。随机对照试验的适应症是多发性骨髓瘤和转移性激素敏感性前列腺癌。总生存期被视为主要终点。通过报告估计的外部比较器与随机对照试验治疗效果，评估了案例研究中缺失数据和未测量混杂因素的影响。基于这两个案例研究，通过改变潜在风险比、样本量、实验组与外部比较器之间的样本量比率、缺失协变量的数量和缺失百分比来进行模拟，以拓宽设置。因此，可以根据这些因素对偏倚和其他性能指标进行量化。对于多发性骨髓瘤外部比较研究，尽管存在缺失和潜在的未测量混杂因素，但结果与随机对照试验一致，而对于转移性激素敏感前列腺癌病例研究缺失数据导致样本量较小，总体上导致结果不确定。此外，对于转移性激素敏感的前列腺癌研究，重要资格标准中数据的缺失导致了进一步的限制。成功地应用模拟来定量了解缺失数据和未测量混杂因素的影响。这项探索性研究通过使用案例研究和模拟量化缺失数据和未测量混杂因素的影响，确认了外部比较器的优势和局限性。特别是，关键资格标准中的缺失数据被视为限制了准确导出外部比较器目标分析群体的能力，而模拟则证明了各种设置下预期的偏差程度。© 2024。作者。

DRUG METABOLISM REVIEWS

LulinZhu,XinxinYang,...

Hepatotoxicity of epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs).

DRUG METABOLISM REVIEWS

药物性肝损伤（DILI）是临床用药中最常见的不良反应之一，通常由药物或草药化合物引起。与其他人群相比，癌症患者更容易因原发性或继发性肝脏恶性肿瘤、放射性肝损伤等原因出现肝功能异常，使得抗癌药物引起的肝损伤潜在不良反应在临床治疗过程中尤其值得关注。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的应用改变了一系列实体恶性肿瘤的治疗现状。不幸的是，肝毒性发生率的增加限制了EGFR-TKIs的临床应用。 EGFR-TKIs引起肝损伤的机制很复杂。尽管经过十几年的研究，除了抑制细胞DNA合成而直接损害肝细胞导致肝细胞坏死外，其余具体机制仍不清楚，也缺乏有效的解决方案。本文重点介绍EGFR-TKI肝毒性机制的临床特点、发生率和最新进展，以及EGFR-TKI肝毒性的再激发和治疗策略。