肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Cancer Discovery

EtienneLeveille,Shal...

Tuning Responses to Polatuzumab Vedotin in B-cell Lymphoma.

Cancer Discovery

Polatuzumab vedotin 是一种靶向 CD79B 的抗体药物偶联物，是二十多年来第一个被批准用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤一线治疗的新药，尽管决定 polatuzumab vedotin 治疗反应的因素仍不清楚。两项新研究确定了敏感性较低的核心机制，即通过 CD79B 的 N 连接糖基化降低 CD79B 表位的可及性，以及由于 KLHL6 E3 连接酶的活性而降低 CD79B 表面表达水平。请参阅 Corcoran 等人的相关文章，第 17 页。 1653 (6) 参见 Meriranta 等人的相关文章。 (7).©2024 美国癌症研究协会。

Cancer Discovery

ChristopherMArends,S...

Gene-Specific Machine Learning Models to Classify Driver Mutations in Clonal Hematopoiesis.

Cancer Discovery

对于能够驱动造血干细胞中与年龄相关的克隆扩增（称为克隆造血作用）的一组突变，尚未达成普遍共识，并且当前的变异分类通常依赖于专家知识得出的规则。在本期《Cancer Discovery》中，Damajo 及其同事在不事先了解克隆造血驱动突变的情况下训练和验证了机器学习模型，以纯粹数据驱动的方式对血液中 12 个基因的体细胞突变进行分类。参见 Demajo 等人的相关文章，第 17 页。 1717 (9).©2024 美国癌症研究协会。

Cancer Discovery

MaricaRosariaIppolit...

Increased RNA and protein degradation is required for counteracting transcriptional burden and proteotoxic stress in human aneuploid cells.

Cancer Discovery

非整倍性会导致蛋白质复合物化学计量失衡，从而危及细胞健康。因此，非整倍体细胞需要通过调节 RNA 和蛋白质水平来补偿不平衡的 DNA 水平，但潜在的分子机制仍然未知。在这里，我们剖析了多个二倍体与非整倍体细胞模型。我们发现非整倍体细胞通过增加几种 RNA 降解途径来应对转录负担，因此对 RNA 降解的扰动更加敏感。在蛋白质水平上，非整倍体细胞通过减少蛋白质翻译和增加蛋白质降解来减轻蛋白质毒性应激，使它们对蛋白酶体抑制更加敏感。这些发现在数百个人类癌细胞系和原发性肿瘤中得到了概括，非整倍性水平与多发性骨髓瘤患者对蛋白酶体抑制剂的反应显着相关。因此，非整倍体细胞优先依赖于基因表达过程中的几个关键节点，从而在非整倍体细胞中产生临床上可操作的漏洞。

Cancer Discovery

BirgitWilding,LydiaW...

Zongertinib (BI 1810631), an irreversible HER2 TKI, spares EGFR signaling and improves therapeutic response in preclinical models and patients with HER2-driven cancers.

Cancer Discovery

2-4% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 发生 HER2 突变，导致预后不良。 ERBB 靶向酪氨酸激酶抑制剂已被批准用于治疗其他 HER2 依赖性癌症，但由于剂量限制性毒性或效力欠佳，对 HER2 突变非小细胞肺癌无效。我们报告了 zongertinib (BI 1810631) 的发现，这是一种共价 HER2 抑制剂。 Zongertinib 有效且选择性地阻断 HER2，同时保留 EGFR，并抑制依赖于 HER2 致癌驱动事件的细胞的生长，包括对曲妥珠单抗 deruxtecan 耐药的 HER2 依赖性人类癌细胞。 Zongertinib 在 HER2 依赖性人 NSCLC 异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性，并增强抗体药物偶联物和 KRASG12C 抑制剂的活性，且不会引起明显的毒性。 zongertinib 的临床前疗效转化为 HER2 依赖性肿瘤患者的客观反应，包括胆管癌（SDC4-NRG1 融合）和乳腺癌（V777L HER2 突变），从而支持 zongertinib 正在进行的临床开发。

Cancer Discovery

JessicaJLin,JoshuaCH...

NVL-655 Is a Selective and Brain-Penetrant Inhibitor of Diverse ALK-Mutant Oncoproteins, Including Lorlatinib-Resistant Compound Mutations.

Cancer Discovery

三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合阳性非小细胞肺癌。然而，没有一个能够解决广泛的耐药覆盖、大脑活动和避免临床剂量限制性 TRK 抑制的综合需求。 NVL-655 是一种合理设计的 TKI，对 96% 的测试激酶组中的 ALK 选择性超过 50 倍。在体外，NVL-655 抑制多种 ALK 融合、激活改变和耐药突变，与已批准的 ALK TKI 相比，针对 ALKG1202R 单一和复合突变的效力提高了 100 倍以上。在体内，它可诱导 12 种肿瘤模型的消退，包括颅内和患者来源的异种移植物。 NVL-655 抑制 ALK 的选择性高于 TRK 的 22 倍至 >874 倍。这些临床前研究结果得到了正在进行的 NVL-655 首次人体 I/II 期试验的三个案例研究的支持，该试验证明了在经过大量预处理的 ALK 融合阳性非小细胞肺患者中的初步概念验证临床活性癌症，包括患有脑转移和单一或复合 ALK 耐药突变的患者。意义：通过结合针对单一和复合 ALK 耐药突变的广泛活性、脑外显率和选择性，NVL-655 解决了目前批准的 ALK 抑制剂的关键局限性，并有可能代表作为 ALK 患者的第四代抑制剂的明显进步-驱动的癌症。©2024 作者；由美国癌症研究协会出版。

Cancer Discovery

GregoireGessain,Ahme...

Trem2-expressing multinucleated giant macrophages are a biomarker of good prognosis in head and neck squamous cell carcinoma.

Cancer Discovery

由于风险管理和治疗策略不理想，头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的预后往往较差；然而，将新型预后生物标志物整合到临床实践中具有挑战性。在这里，我们报告了 HNSCC 患者肿瘤中存在多核巨细胞 (MGC)（一种巨噬细胞），这与未接受治疗和术前接受化疗的患者的良好预后相关。重要的是，术前治疗后肿瘤中 MGC 密度增加，表明这些细胞在抗肿瘤反应中发挥作用。为了将 MGC 密度作为预后标志物进行临床转化，我们开发了一种深度学习模型，可自动对常规染色的病理性全切片图像进行量化。最后，我们使用空间转录组学和蛋白质组学方法来描述 MGC 相关的肿瘤微环境，并观察到中央记忆 CD4 T 细胞的增加。我们定义了一种 MGC 特异性特征，类似于表达 TREM2 的单核肿瘤相关巨噬细胞，其共定位于角蛋白肿瘤微环境中。

Cancer Discovery

BrianBelmontes,Kathe...

AMG 193, a Clinical Stage MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor, Drives Antitumor Activity Preclinically and in Patients With MTAP-Deleted Cancers.

Cancer Discovery

在多种功能基因组筛选中观察到的最强大的合成致死相互作用之一是 MTAP 缺失的癌细胞对 PRMT5 的依赖。我们报告了临床阶段 MTA 协同 PRMT5 抑制剂 AMG 193 的发现，它在 MTA 存在的情况下优先结合 PRMT5，并且在跨多个癌症谱系的 MTAP 缺失细胞中具有有效的生化和细胞活性。在体外，PRMT5 抑制会在 MTAP 缺失的细胞中诱导 DNA 损伤、细胞周期停滞和异常的选择性 mRNA 剪接。在人类细胞系和患者来源的异种移植模型中，AMG 193 诱导强大的抗肿瘤活性，并且耐受性良好，对正常造血细胞谱系没有影响。 AMG 193 在体外与化疗或 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 协同作用，在体内联合治疗可显着抑制肿瘤生长。 AMG 193 正在展现出有前景的临床活性，包括一项正在进行的 1/2 期研究证实对 MTAP 缺失的实体瘤患者有部分缓解。

Cancer Discovery

Advancing Global Health Equity in Oncology Clinical Trial Access.

Cancer Discovery

尽管行业对肿瘤学研究和开发的投资呈指数级增长，每年花费超过 800 亿美元，但全球临床试验的患者入组率仍低于 5%。我们的多利益相关方国际癌症联盟设想通过全球“中心辐射”网络模型进行能力建设，从而实现生态系统转型，以扩大临床试验的可及性并加速临床试验，从而结束癌症作为这一生主要死亡原因的现象。©2024 美国癌症协会癌症研究。

Cancer Discovery

JamieEMedina,Akshaya...

Early detection of ovarian cancer using cell-free DNA fragmentomes and protein biomarkers.

Cancer Discovery

卵巢癌是全世界女性死亡的主要原因，部分原因是筛查方法无效。在这项研究中，我们使用全基因组无细胞 DNA (cfDNA) 片段组和蛋白质生物标志物（CA-125 和 HE4）分析来评估 591 名患有卵巢癌、良性附件肿块或无卵巢病变的女性。使用具有组合特征的机器学习模型，我们检测到 I-IV 期卵巢癌的特异性 >99%，敏感性分别为 72%、69%、87% 和 100%。在相同的特异性下，单独使用 CA-125 可以检测到 34%、62%、63% 和 100% 的 I-IV 期卵巢癌。我们的方法以高精度区分良性肿块和卵巢癌（AUC=0.88，95% CI=0.83-0.92）。这些结果在独立人群中得到了验证。这些发现表明，整合的 cfDNA 片段组和蛋白质分析可以高性能地检测卵巢癌，为非侵入性卵巢癌筛查和诊断评估提供一种新的可行方法。

Cancer Discovery

IlariaGritti,JinkaiW...

DNAJB1-PRKACA fusion drives fibrolamellar liver cancer through impaired SIK signaling and CRTC2/p300-mediated transcriptional reprogramming.

Cancer Discovery

纤维板层癌 (FLC) 是一种青少年和年轻人的肝癌，其特征是编码蛋白激酶 A 催化亚基 PRKACA 和热休克蛋白 DNAJB1 的基因融合。嵌合 DNAJB1-PRKACA 蛋白具有增加的激酶活性，对于 FLC 异种移植物生长至关重要。在这里，我们使用源自患者的 FLC 模型、工程系统和患者样本探索 DNAJB1-PRKACA 控制的关键致癌途径。我们证明 DNAJB1-PRKACA 的核心功能是盐诱导激酶 (SIK) 的磷酸化和失活。这导致 CRTC2 转录共激活因子和 p300 乙酰转移酶失调，导致转录重编程和整体组蛋白乙酰化增加，从而驱动恶性生长。我们的研究建立了 DNAJB1-PRKACA 的核心致癌机制，并表明在 FLC 中靶向 CRTC2/p300 的潜力。值得注意的是，这些发现将这种罕见癌症的标志性融合癌蛋白与涉及 STK11 和 GNAS 的更常见癌症基因改变联系起来，这些基因改变也通过 SIK 抑制发挥作用。