肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Comput Meth Prog Bio

RakeshChandraJoshi,P...

Biomarker profiling and integrating heterogeneous models for enhanced multi-grade breast cancer prognostication.

Comput Meth Prog Bio

乳腺癌仍然是全世界女性死亡的主要原因，由于认识有限、筛查资源和治疗选择不足，乳腺癌的情况进一步恶化。准确和早期诊断对于提高生存率和有效治疗至关重要。本研究旨在开发一种基于创新人工智能（AI）的模型，通过整合多种生物标志物和受试者年龄来预测乳腺癌及其各种组织病理学分级，从而提高诊断准确性和治疗效果。引入了一种新颖的基于集成的机器学习 (ML) 框架，该框架集成了三种不同的生物标志物 - β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG)、程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 和甲胎蛋白 (AFP) )-连同受试者年龄。使用粒子群优化（PSO）算法进行超参数优化，并采用少数过采样技术来减轻过度拟合。该模型的性能通过严格的五重交叉验证进行了验证。所提出的模型表现出了卓越的性能，在不同年龄组的精心标记的测试数据上实现了 97.93% 的准确率和 98.06% 的 F1 分数。比较分析表明，该模型优于最先进的方法，凸显了其稳健性和普遍性。通过对多种生物标志物进行全面分析并有效预测肿瘤分级，这项研究在乳腺癌筛查方面取得了重大进展，特别是在乳腺癌筛查领域在医疗资源有限的情况下。拟议的框架有可能降低乳腺癌死亡率并改善早期干预和个性化治疗策略。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

Comput Meth Prog Bio

JuanLi,XiaotingWang,...

Raman spectroscopy combined with convolutional neural network for the sub-types classification of breast cancer and critical feature visualization.

Comput Meth Prog Bio

拉曼光谱已成为一种可用于非侵入性乳腺癌分析的有效技术。然而，目前的拉曼预测模型未能覆盖乳腺癌所有分子亚型，且缺乏模型的可视化。利用拉曼光谱结合卷积神经网络（CNN）对现有已知分子亚型构建预测模型- 乳腺癌的类型，并通过可视化策略选择关键峰，从而达到挖掘特定生物标志物信息的目的。针对CNN中的多个参数，借助麻雀搜索算法（SSA）优化网络参数，提高预测能力模型的性能。为了避免结果的偶然性，通过蒙特卡罗采样生成多组数据并用于训练模型，从而提高结果的可信度。在模型准确预测的基础上，利用梯度加权类激活映射（Grad-CAM）对有助于分类的光谱区域进行可视化，达到特征峰可视化的目的。与其他算法相比，优化后的CNN可以获得最高的准确度和最低的标准误差。并且使用全光谱和指纹区域之间没有显着差异（在2%以内），表明指纹区域在分类子类型中提供了最大的贡献。根据指纹区域的分类结果，各子类型的模型性能如下：CNN（95.34%±2.18%）>SVM（94.90%±1.88%）>PLS-DA（94.52%±2.22%） > KNN（80.00%±5.27%）。 Grad-CAM可视化的关键特征可以与IHC信息很好地匹配，使得亚型在空间位置上的区分更加明显。拉曼光谱结合CNN可以实现乳腺癌分子亚型的准确、快速识别。所提出的可视化策略可以从生物化学信息和空间位置得到证明，证明该策略将来可能用于生物标志物的挖掘。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

HangXiang,RongkuiLuo...

Proteogenomic insights into the biology and treatment of pan-melanoma.

黑色素瘤是最常见的皮肤癌之一，具有高转移率和不良预后。了解其分子发病机制对于改进其诊断和治疗至关重要。对 207 例初治黑色素瘤（原发性皮肤黑色素瘤 (CM, n = 28)、原发性肢端黑色素瘤 (AM, n = 81)、原发性粘膜黑色素瘤 (MM, n = 28)、转移性黑色素瘤 (n = 27) 和痣 (n = 43)) 提供了对黑色素瘤生物学的见解。多变量分析表明 PRKDC 扩增是黑色素瘤的预后分子。进一步的蛋白质组学分析结合功能实验表明，PRKDC扩增的顺式效应可能通过激活DNA修复和叶酸代谢途径导致肿瘤增殖。基于蛋白质组的原发性黑色素瘤分层定义了三种与预后相关的亚型，即ECM亚型、血管生成亚型（具有高转移率）和细胞增殖亚型，这为特定黑色素瘤的特异性靶向治疗的利用提供了重要框架亚型。免疫分类确定了三种免疫亚型。结合独立的抗 PD-1 治疗队列的进一步分析表明，MAPK7-NFKB 信号通路的上调可能促进 T 细胞募集并提高患者对免疫治疗的敏感性。相比之下，PRKDC 可能通过促进黑色素瘤细胞中的 DNA 修复来降低黑色素瘤患者对免疫治疗的敏感性。这些结果强调了多组学数据的临床价值，并有可能提高对黑色素瘤治疗的理解。© 2024。作者。

NicoleEGross,ZhehaoZ...

Phosphodiesterase-5 inhibition collaborates with vaccine-based immunotherapy to reprogram myeloid cells in pancreatic ductal adenocarcinoma.

胰腺导管腺癌（PDAC）具有高度致死性且对免疫疗法具有抵抗力。尽管免疫调节剂（包括检查点抑制剂和疫苗）可以增强免疫识别，但很少有患者能获得临床疗效，因为肿瘤免疫微环境（TiME）主要由免疫抑制性骨髓细胞控制，从而抑制 T 细胞。据报道，磷酸二酯酶 5 (PDE5) 的抑制可下调免疫抑制性骨髓细胞中的代谢调节剂精氨酸酶和 iNOS，并增强对免疫敏感肿瘤（包括头颈癌）的免疫力。我们首次证明，将 PDE5 抑制剂他达拉非与间皮素特异性疫苗、抗 PD1 和抗 CTLA4 相结合，即使针对免疫抵抗性 PDAC，也能产生抗肿瘤功效。为了确定他达拉非赋予的免疫学优势，我们使用质谱流式细胞仪和 Domino 进行单细胞 RNA 分析来分析 TiME，以推断细胞间信号传导。我们的分析表明，他达拉非可对骨髓细胞进行重新编程，使其免疫抑制程度降低。此外，他达拉非与疫苗具有协同作用，增强 T 细胞活化，包括间皮素特异性 T 细胞。他达拉非治疗还与抗肿瘤反应重要的髓系 T 细胞信号轴（例如 Cxcr3、Il12）相关。我们的研究表明，PDE5 抑制与基于疫苗的免疫疗法相结合，可促进髓系细胞的促炎状态、T 细胞的激活并增强髓系-T 细胞的串扰，从而产生针对免疫抵抗性 PDAC 的抗肿瘤功效。

QianYu,YuDong,Xiaobo...

Pharmacological induction of MHC-I expression in tumor cells revitalizes T cell anti-tumor immunity.

主要组织相容性复合物 I 类 (MHC-I) 的抗原呈递对于 T 细胞介导的杀伤至关重要，并且异常的表面 MHC-I 表达与免疫逃避密切相关。为了解决 MHC-I 下调问题，我们进行了高通量流式细胞术筛选，确定博来霉素 (BLM) 是细胞表面 MHC-I 表达的有效诱导剂。 BLM 诱导的 MHC-I 增强使肿瘤细胞在共培养测定中对 T 细胞更敏感，并增强过继性细胞转移小鼠模型中的抗肿瘤反应。从机制上讲，BLM 重塑肿瘤免疫微环境，以 ATM/ATR-NF-κB 依赖性方式诱导 MHC-I 表达。此外，BLM 改进了 T 细胞依赖性免疫治疗方法，包括双特异性抗体治疗、免疫检查点治疗 (ICT) 和自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗。重要的是，在小鼠模型中进行低剂量 BLM 治疗放大了免疫疗法的抗肿瘤效果，且没有检测到肺部毒性。总之，我们的研究结果将 BLM 重新定位为 MHC-I 的潜在诱导剂，增强其表达以提高基于 T 细胞的免疫疗法的功效。

ElissaKLeonard,Jakub...

Engineered cytokine/antibody fusion proteins improve IL-2 delivery to pro-inflammatory cells and promote antitumor activity.

细胞因子工程的进展正在克服这些蛋白质作为药物的局限性，从而推动治疗转化。白细胞介素 2 (IL-2) 细胞因子是一种有前途的癌症治疗免疫刺激剂，但由于其同时激活促炎免疫效应细胞和抗炎调节 T 细胞、高剂量时的毒性以及血清半衰期短而受到限制。 -生活。提高 IL-2 选择性、安全性和寿命的一种方法是与抗 IL-2 抗体复合，使细胞因子偏向免疫效应细胞激活。尽管该策略在临床前模型中显示出潜力，但由于配制多蛋白药物的挑战以及对复合物稳定性的担忧，细胞因子/抗体复合物的临床转化变得复杂。在这里，我们介绍了一种设计分子内组装的单剂融合蛋白（免疫细胞因子，IC）的通用方法，该融合蛋白包含 IL-2 和偏向性抗 IL-2 抗体，该抗体将细胞因子导向免疫效应细胞。我们优化了 IC 结构并设计了细胞因子/抗体亲和力以改善免疫偏差。我们证明，我们的 IC 优先激活和扩增免疫效应细胞，与天然 IL-2 相比，无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合使用，都具有优异的抗肿瘤活性。此外，观察到治疗效果而不诱发毒性。这项工作提出了细胞因子/抗体融合蛋白的设计和翻译的路线图。

JNatalieHoward,Thoma...

The HIV latency reversing agent HODHBt inhibits the phosphatases PTPN1 and PTPN2.

非受体酪氨酸磷酸酶（NTP）在调节蛋白质磷酸化方面发挥着重要作用，并已被提议作为癌症和代谢疾病的有吸引力的治疗靶点。我们之前已经发现，3-Hydroxy-1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-one (HODHBt) 在细胞因子刺激下增强 STAT 激活，从而增加潜在 HIV 的再激活以及 NK 和 CD8 T 细胞的效应功能。在这里，我们证明了 HODHBt 通过混合抑制机制与 NTP PTPN1 和 PTPN2 相互作用并抑制 NTPs PTPN1 和 PTPN2。我们还证实 PTPN1 和 PTPN2 特异性控制不同 STAT 的磷酸化。小分子 ABBV-CLS-484 (AC-484) 是 PTPN1 和 PTPN2 活性位点抑制剂，目前正在进行晚期实体瘤的临床试验。我们比较了 AC-484 和 HODHBt，发现对 STAT5 和免疫激活有相似的影响，尽管作用机制不同，导致对潜伏期逆转的影响不同。我们的研究提供了第一个具体证据，证明通过抑制 PTPN1 和 PTPN2 增强 STAT 磷酸化是对抗 HIV 的有效工具。

KeishiroFukumoto,Shi...

Three-dimensional imaging of upper tract urothelial carcinoma improves diagnostic yield and accuracy.

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一种罕见的尿路上皮癌，复发率高，生存率低。几乎三分之二的 UTUC 在诊断时是侵入性的；因此，改进诊断方法是提高生存率的关键。 UTUC 的组织病理学分析对于诊断至关重要，通常需要内窥镜活检、组织切片和标记。然而，内窥镜活检很微小，并且切割成薄片进行常规组织病理学分析具有挑战性；这使诊断变得复杂。在这里，我们使用体积 3 维 (3D) 成像来探索临床 UTUC 活检的内部景观，无需切片，表明磷酸化核糖体蛋白 S6 (pS6) 的 3D 分析可以更准确地预测肿瘤分级和预后。通过观察肿瘤脉管系统，我们发现 pS6 细胞位于血管附近，在高级别肿瘤中的水平显着高于低级别肿瘤中。此外，pS6 细胞的聚集与较短的无复发生存期相关。我们的结果表明，对 UTUC 样本深处 pS6 细胞的结构壁龛进行 3D 体积成像可以提高诊断率、分级和预后预测。

ChangSu,CollinLKent,...

Enhancing radiotherapy response via intratumoral injection of a TLR9 agonist in autochthonous murine sarcomas.

放射治疗 (RT) 经常用于治疗癌症，包括软组织肉瘤。先前的研究表明，Toll 样受体 9 (TLR9) 激动剂胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤寡脱氧核苷酸 (CpG) 可增强移植肿瘤对放疗的反应，但这种增强的机制仍不清楚。在这里，我们使用 CRISPR/Cas9 和化学致癌剂 3-甲基胆蒽 (MCA) 来产生具有高肿瘤突变负荷的原地软组织肉瘤。单次 20 Gy RT 和 2 剂 CpG 治疗可显着增强肿瘤反应，但这种反应可通过 CD8 T 细胞的遗传或免疫耗竭而消除。为了表征对 CpG RT 的免疫反应，我们进行了批量 RNA 测序、单细胞 RNA 测序和质谱流式分析。用 20 Gy 和 CpG 处理的肉瘤表现出表达与激活和增殖相关的标记物（例如粒酶 B、Ki-67 和 IFN-γ）的 CD8 T 细胞增加。 CpG RT 还上调骨髓细胞上的抗原呈递途径。此外，在用 CpG RT 治疗的肉瘤中，TCR 克隆性分析表明克隆性 T 细胞优势有所增加。总的来说，这些发现表明 CpG RT 以 CD8 T 细胞依赖性方式显着延迟肿瘤生长。这些结果为评估 CpG 或其他 TLR9 激动剂联合放疗治疗软组织肉瘤患者的临床试验提供了强有力的依据。

SanthoshkumarSundara...

Preclinical spheroid models identify BMX as a therapeutic target for metastatic MYCN nonamplified neuroblastoma.

靶向治疗的发展为患有无法治愈的癌症的患者带来了新的希望。然而，仍然存在多种挑战，特别是在控制难治性和转移性疾病患者的肿瘤细胞可塑性方面。神经母细胞瘤（NB）是一种侵袭性儿科恶性肿瘤，起源于神经嵴衍生祖细胞的分化缺陷，由于遗传和表观遗传改变而具有致癌活性，对于高危患者来说仍然是一个临床挑战。为了确定驱动 NB 侵袭性的关键基因，我们对匹配的患者来源的异种移植物 (PDX)、球体和源自转移性 MYCN 非扩增肿瘤的分化贴壁培养物进行了染色质和转录组组合分析。 X 染色体上的骨髓激酶 (BMX) 被认为是 PDX 和球体与贴壁模型中差异最大的调节基因之一。 BMX 表达与高肿瘤分期和较差的患者生存率相关，并且对于维持 NB 球体的自我更新和致瘤潜力至关重要。此外，BMX 表达与间充质 NB 细胞表型呈正相关，此前与化疗耐药性增加相关。最后，BMX 抑制剂很容易逆转这种细胞状态，增加 NB 球体对化疗的敏感性，并部分减少临床前 NB 模型中的肿瘤生长。总而言之，我们的研究确定 BMX 是高危 MYCN 非扩增 NB 患者的一个有前途的创新治疗靶点。