目前尚不清楚种系遗传因素对原位黑色素瘤风险的影响是否与侵袭性黑色素瘤风险不同。为了确定原位黑色素瘤和侵袭性黑色素瘤的风险差异是否可遗传。对原位黑色素瘤与侵袭性黑色素瘤进行了三项全基因组关联研究荟萃分析。使用 4 个基于人群的遗传队列（英国生物银行、FinnGen 队列、QSkin 阳光与健康研究以及昆士兰黑色素瘤研究：环境和遗传关联（Q-MEGA）。黑色素瘤状态是使用癌症登记数据中的国际疾病统计分类和相关健康问题代码确定的。收集1987年至2022年的数据，分析2022年9月至2023年6月的数据。原位和侵袭性皮肤黑色素瘤。为了测试原位和侵袭性黑色素瘤是否具有独立的可遗传成分，计算了单核苷酸变异的遗传效应估计值（ SNV；以前的单核苷酸多态性）遍及每个黑色素瘤的基因组。然后，估计基于 SNV 的遗传力，评估黑色素瘤亚型之间的遗传相关性，并针对 Q-MEGA 参与者的原位与侵袭状态生成多基因风险评分 (PRS)。总共 6 个全基因组显着位点与确定了原位黑色素瘤和 18 个侵袭性黑色素瘤位点。两种分类之间观察到很强的遗传相关性（遗传 r = 0.96；95% CI，0.76-1.15）。值得注意的是，与侵袭性黑色素瘤相比，IRF4、KLF4和HULC附近的位点对原位黑色素瘤的影响显着更大，而与原位黑色素瘤相比，MC1R对侵袭性黑色素瘤的影响显着更大。两者的遗传力估计值一致，原位黑色素瘤遗传率为 6.7%（95% CI，4.1-9.3），侵袭性黑色素瘤遗传率为 4.9%（95% CI，2.8-7.2）。最后，通过比较侵袭性黑色素瘤与原位黑色素瘤遗传风险得出的 PRS，在患有侵袭性黑色素瘤的参与者中平均显着较高（PRS 每增加 1-SD，优势比为 1.43；95% CI，1.16-1.77）。原位黑色素瘤和侵袭性黑色素瘤之间有很多共同的遗传结构。尽管黑色素瘤分类之间的遗传力估计无法区分，但 PRS 表明种系遗传学可能会影响一个人是否患有原位黑色素瘤或侵袭性黑色素瘤。 PRS 可能有助于根据侵袭性黑色素瘤风险对人群进行分层，为未来的筛查计划提供信息，而不会加剧当前黑色素瘤过度诊断的负担。

临床试验的长期生存数据显示，接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的晚期黑色素瘤患者的生存曲线逐渐达到平台期，表明患者有机会实现长期生存。临床试验外接受 ICI 治疗的晚期黑色素瘤患者。队列研究使用从全国荷兰黑色素瘤治疗登记处前瞻性收集的数据，包括 2012 年至 2019 年荷兰接受一线 ICI 治疗的晚期黑色素瘤患者。数据分析时间为 1 月至2023 年 9 月。患者接受一线 ipilimumab-nivolumab、靶向程序性细胞死亡的抗体（抗 PD-1）或 ipilimumab 治疗。分析无进展生存期 (PFS) 和黑色素瘤特异性生存期，并使用 Cox 比例使用风险模型来调查达到部分缓解 (PR) 或完全缓解 (CR) 后与 PFS 相关的因素。总共纳入了 2490 名接受一线 ICI 治疗的患者（中位 [IQR] 年龄，65.0 [55.3-73.0]年; 1561 名男性患者 [62.7%]）。大多数患者的东部肿瘤合作组表现状态为 1 或更低（2202 名患者 [88.5%]），乳酸脱氢酶水平正常（1715 名患者 [68.9%]）。所有患者 3 年后的 PFS 为 23.4%（95% CI，21.7%-25.2%），5 年后为 19.7%（95% CI，18.0%-21.4%）。所有患者 3 年后总生存率为 44.0%（95% CI，42.1%-46.1%），5 年后总生存率为 35.9%（95% CI，33.9%-38.0%）。 3 个或更多器官部位发生转移的患者在达到 PR 或 CR 后进展风险显着更高（调整后风险比，1.37；95% CI，1.11-1.69）。这项队列研究针对临床上接受 ICI 治疗的晚期黑色素瘤患者实践表明，他们的生存达到了稳定水平，与参与临床试验的患者相当。这些发现可用于日常临床实践，以指导长期监测策略，并告知医生和患者有关长期治疗结果的信息。

雄激素剥夺疗法（ADT）是前列腺癌的一线治疗方法。在一些男性中，他们的肿瘤可能变得难治，导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发展。尽管正在进行治疗，这仍会导致肿瘤重新生长和转移，并对患者的生存产生负面影响。众所周知，ADT 会刺激免疫抑制细胞的积累，如原肿瘤肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、骨髓源性抑制细胞和前列腺肿瘤中的调节性 T 细胞，以及功能低下的 T 细胞。在其他形式的癌症的化疗和放疗过程中，原肿瘤 TAM 已被证明会在肿瘤血管周围积聚，从而导致肿瘤复发。我们的目延迟CRPC。我们使用多重免疫荧光来评估ADT对小鼠和/或人类前列腺肿瘤中TAM、CD8 T细胞、CD4 T细胞和NK细胞的分布和激活状态的影响。然后，我们使用抗体包被的脂质纳米颗粒 (LNP) 在 ADT 期间选择性地将 STING 激动剂 2'3'-cGAMP (cGAMP) 靶向小鼠前列腺肿瘤中的 PV TAM。TAM 在血管周围以高密度积累，以响应ADT 和促肿瘤表型的表达标志物，包括叶酸受体-β (FR-β)、MRC1 (CD206)、CD169 和 VISTA。此外，这些 PV 肿瘤区域中存在较多数量的非活性 (PD-1-) CD8 T 细胞和数量减少的活性 (CD69 ) NK 细胞。涂有 FR-β 抗体的 LNP 选择性地将 cGAMP 递送至 ADT 治疗肿瘤中的 PV TAM，在那里它们激活 STING 并上调 IFNβ 的表达。这导致PV肿瘤区域中活性CD8 T细胞（以及CD4 T细胞和NK细胞）的密度显着增加，并显着延迟了CRPC的发病。 LNP 给药期间 CD8 T 细胞的抗体耗竭证明了这些细胞在 LNP 诱导的 CRPC 延迟中的重要作用。 总之，我们的数据表明，针对 PV TAM 的 STING 激动剂可用于延长前列腺癌 ADT 的治疗窗口.© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

TG6050被设计为改进的溶瘤载体，结合痘苗病毒在肿瘤中选择性复制的内在特性和重组免疫效应子的肿瘤限制性表达来改变肿瘤免疫表型。这些特性可能对“冷”肿瘤特别感兴趣，这些肿瘤要么浸润不良，要么被无能 T 细胞浸润。 TG6050 是一种溶瘤痘苗病毒，编码单链人白细胞介素 12 (hIL-12) 和全长抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (@CTLA-4) 单克隆抗体。 TG6050 的相关特性（复制、细胞病变、转基因表达和功能）在体外得到了广泛的表征。在几种“热”（高度渗透）和“冷”（渗透不良）中研究了病毒载体@CTLA-4和IL-12的生物分布和药代动力学，以及抗肿瘤活性（单独或与免疫检查点抑制剂联合）。 ）同基因小鼠肿瘤模型。通过监测全身和肿瘤内免疫反应以及肿瘤转录组分析，破译了作用机制。在食蟹猴中评估重复静脉注射后 TG6050 的安全性，重点关注循环 IL-12 的水平。 TG6050 在体外和体内肿瘤细胞中的增殖和增殖与功能性 IL-12 和 IL-12 的局部表达相关。 @CTLA-4。这种双重机制在“冷”和“热”肿瘤模型（分别为 B16F10、LLC1 或 EMT6、CT26）中转化为强大的抗肿瘤活性，当与抗程序性细胞死亡蛋白-1 结合时，这种活性进一步增强。对 TG6050 治疗后肿瘤微环境 (TME) 变化的分析显示，干扰素-γ、CD8 T 细胞和 M1/M2 巨噬细胞比率增加，而调节性 T 细胞急剧减少。观察到这些局部修饰同时增强了系统性和特异性抗肿瘤适应性免疫反应。在毒理学研究中，TG6050在食蟹猴中没有表现出任何可观察到的不良反应。TG6050有效地将功能性IL-12和@CTLA-4递送到肿瘤中，从而产生强大的抗肿瘤活性。向发炎 TME 的转变与全身抗肿瘤 T 细胞的增加相关。可靠的临床前数据和有利的获益/风险比为 TG6050 在转移性非小细胞肺癌中的临床评估铺平了道路（NCT05788926 试验正在进行中）。© 作者（或其雇主）2024。Re - CC BY-NC 允许使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

自体 BCMA 特异性 CAR T 细胞疗法在多发性骨髓瘤 (MM) 中具有显着的活性。然而，由于后勤限制和 BCMA 低复发，需要替代方案。 UCARTCS1 细胞是“现成的”同种异体 CAR T 细胞，源自健康供体，靶向 SLAMF7 (CS1)，该细胞在 MM 细胞中高度表达。在这项研究中，我们评估了 UCARTCS1 在 MM 细胞系、MM 患者骨髓 (BM) 样本和 MM 小鼠模型中的临床前活性。荧光素酶转导的 MM 细胞系与 UCARTCS1 细胞或对照细胞（非转导的 SLAMF7/TCRαβ 双敲除）T 细胞以不同的效应子与靶标比率持续 24 小时。通过生物发光评估MM细胞裂解。还在 24 小时内从新诊断患者 (n = 10)、未接受过 daratumumab 治疗的复发/难治性患者 (n = 10) 和 daratumumab 难治性患者 (n = 9) 获得的 29 个 BM 样本中评估了 UCARTCS1 的抗 MM 活性基于流式细胞术的细胞毒性测定。最后，在小鼠异种移植模型中评估了 UCARTCS1 活性。UCARTCS1 细胞诱导 MM 细胞系和原代 MM 细胞的有效 CAR 介导且剂量依赖性裂解。接受过大量治疗的患者和新诊断的患者之间 UCARTCS1 的离体活性没有差异。此外，UCARTCS1的功效不受MM细胞上SLAMF7表达水平、肿瘤细胞比例或从MM患者获得的BM样本中调节性T细胞频率的影响。 UCARTCS1治疗以剂量依赖性方式消除SLAMF7非恶性免疫细胞，但与MM细胞相比，正常细胞的裂解不太明显。此外，在 MM 异种移植模型中观察到 UCARTCS1 持久的抗 MM 反应。这些结果表明，UCARTCS1 对 MM 细胞系和原代 MM 细胞以及 MM 异种移植模型中具有有效的抗 MM 活性，并支持对 MM 异种移植模型的评估。 UCARTCS1 用于晚期 MM 患者。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

淋巴细胞激活基因3（LAG-3）被认为是下一代免疫检查点和免疫治疗的有前途的预后生物标志物。与程序性细胞死亡蛋白 1/程序性死亡配体 1 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 抑制剂一样，正电子发射断层扫描 (PET) 成像策略可以有利于 LAG-3 相关治疗的临床决策的制定。在本研究中，我们开发并验证了 68Ga 标记的环肽示踪剂，用于实验室到临床研究中 LAG-3 表达的 PET 成像。一系列 LAG-3 靶向环肽经过 68GaCl3 修饰和放射性标记，并评估了它们的亲和力以及体外和体内的特异性、生物分布、药代动力学和辐射剂量测定。此外，构建hu-PBL-SCID (PBL)小鼠模型以验证[68Ga]Ga-CC09-1使用纵向PET成像绘制LAG-3淋巴细胞浸润图的能力。最后，[68Ga]Ga-CC09-1 被转化为首次人体研究，以评估其安全性、生物分布和 LAG-3 表达成像的潜力。采用一系列靶向 LAG-3 的环肽作为先导化合物设计和开发 68Ga 标记的 PET 示踪剂。体外结合测定显示[68Ga]Ga-CC09-1在中国仓鼠卵巢-人LAG-3细胞和外周血单核细胞中具有更高的亲和力和特异性。体内PET成像显示[68Ga]Ga-CC09-1具有更好的成像能力，每克注射剂量的肿瘤摄取更高，为1.35±0.33％，注射后60分钟时肿瘤与肌肉的比率为17.18±3.20。此外，[68Ga]Ga-CC09-1可以检测PBL小鼠的脾、肺和唾液腺中的LAG-3淋巴细胞浸润。在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，与 [18F]FDG PET 相比，[68Ga]Ga-CC09-1 PET 中观察到具有适度肿瘤摄取的原发灶。更重要的是，[68Ga]Ga-CC09-1描绘了大肿瘤内LAG-3表达的异质性。这些发现巩固了[68Ga]Ga-CC09-1是一种有前途的PET示踪剂，用于量化肿瘤微环境中的LAG-3表达，表明其作为抗 LAG-3 治疗中患者分层和治疗反应监测的伴随诊断的潜力。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

高转移率是肝细胞癌（HCC）患者预后不良的主要原因之一。凝血因子 Xa (FXa) 及其受体蛋白酶激活受体-2 (PAR-2) 已被证明可促进其他形式癌症的肿瘤转移。在此，我们探讨FXa在调节HCC失巢抵抗和免疫逃逸中的作用和机制。通过体外和体内实验探讨FXa在HCC转移中的作用及其潜在机制。使用肝内转移动物模型和临床试验（No. ChiCTR20000040540）评估FXa抑制剂利伐沙班对HCC免疫治疗的影响。我们研究了 FXa 抑制作为 HCC 治疗的潜力。FXa 在 HCC 中高表达，并通过激活 PAR-2 促进转移。从机制上讲，FXa 激活的 PAR-2 通过抑制外源性细胞凋亡途径，赋予 HCC 细胞抗失巢凋亡能力，使其能够在循环血液中生存。此外，悬浮刺激诱导STAT2磷酸化，促进程序性死亡配体1（PD-L1）转录，并通过抑制肿瘤中CD8 T细胞的浸润和分泌细胞因子的水平来抑制免疫细胞的抗肿瘤作用。利伐沙班体内抑制 FXa 可通过降低 PD-L1 表达和耗尽肿瘤浸润淋巴细胞来减少 HCC 转移。值得注意的是，利伐沙班和抗程序性死亡1单克隆抗体（抗PD-1）的组合在动物模型中诱导了程序性死亡1单克隆抗体（抗PD-1）的协同抗肿瘤作用。最重要的是，利伐沙班提高了 HCC 患者对免疫检查点抑制剂的客观缓解率，并延长了总生存时间。FXa 激活的 PAR-2 促进 HCC 的失巢凋亡抵抗和免疫逃逸，表明凝血抑制剂和 PD-1/ 联合使用的潜力PD-L1 免疫检查点阻断可增强 HCC 的治疗效果。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

肝细胞癌 (HCC) 带来了重大的临床挑战，因为免疫检查点阻断疗法的长期益处有限。全面了解肝癌免疫治疗耐药的机制对于改善患者预后至关重要。本研究系统研究癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群的特征以及肿瘤微环境（TME）成分之间的动态沟通。 CAF 子集，我们通过编译来自 6 个数据集的 220 个样本的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 数据集来生成 HCC 图集。我们将空间转录组学与 scRNA-seq 和多重免疫荧光相结合，以确定 TME 中的特定 CAF 子集，这些子集决定了 HCC 患者免疫治疗的疗效。我们的研究结果强调了 POSTN CAF 作为特定肿瘤位置的有效免疫反应屏障的关键作用，如它们阻碍有效的 T 细胞浸润并降低免疫疗法的功效。此外，我们阐明了 POSTN CAF 和 SPP1 巨噬细胞之间的相互作用，前者招募后者并通过 IL-6/STAT3 信号通路触发 SPP1 表达增加。此外，我们证明了 POSTN CAF 和 SPP1 巨噬细胞之间的空间相关性，揭示了限制免疫治疗反应的免疫抑制微环境。值得注意的是，我们发现 POSTN CAF 和 SPP1 巨噬细胞表达水平升高的患者在免疫治疗队列中获得的治疗益处较少。我们的研究阐明了特定 CAF 子集在免疫治疗耐药中的作用，强调了针对特定目标的潜在益处CAF 亚群可改善免疫治疗的临床反应。© 作者（或其雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

多种常见癌症受益于免疫疗法；然而，人们对罕见肿瘤的疗效知之甚少。我们报告了罕见肿瘤中 NCI/SWOG S1609 双重抗 CTLA-4 和抗 PD-1 阻断的肾上腺皮质癌队列的结果。SWOG Early Therapeutics 和罕见癌症委员会负责超过 1,000 个国家临床试验网络站点的多个罕见肿瘤队列。注册了 21 名符合条件的患者。中位年龄为 53 岁（范围 26-69 岁）； 16 名 (76%) 为女性。 每 6 周静脉注射伊匹单抗 1 mg/kg，每 2 周静脉注射 240 mg 纳武单抗，直至疾病进展、症状恶化、因任何原因延迟治疗 > 56 天、出现不可接受的或免疫相关毒性无法将泼尼松每日或按患者要求减少至 <10mg。主要终点是总体缓解率 (ORR) (RECIST V.1.1)。次要终点包括临床获益率 (CBR)（包括疾病稳定 (SD)>6 个月）、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和毒性。免疫相关结果包括免疫 ORR (iORR)、免疫 CBR (iCBR) 和免疫 PFS (iPFS)。使用两阶段设计，假设：零 = 5% 替代 = 30%，第一阶段 n = 6，最多 16，单侧 alpha = 13%。先前治疗线的中位数为 2（范围：1 -9）。 21 名患者中有 3 名获得确认的部分缓解 (PR) (ORR=14%)。此外，一名患者的 PR 未经确认；一、疾病稳定(SD)>6个月；一、免疫相关RECIST（iRECIST）PR（iPR）； 1 名患者达到 iSD>6 个月：临床获益率（有效率或 SD>6 个月）=5/21 (24%)，iORR=4/21 (19%)，iCBR=7/21 (33%)。 6 个月 PFS 为 24%； 6 个月 iPFS，33%。具有 iRECIST 临床获益的患者 (N=7) 的 PFS 分别为 57、52、18、15、13、7 和 7 个月。 6 个月 OS 为 76%；中位 OS 为 15.8 个月。最常见的毒性是疲劳（62%）和皮疹（38%），最常见的3/4级免疫相关不良事件是肝功能障碍（9.5%）和肾上腺功能不全（9.5%）。与治疗相关的不良事件导致四名患者（21%）停止治疗。没有 5 级不良事件。 伊匹单抗加纳武单抗在难治性转移性肾上腺皮质癌中有效，达到了研究的主要终点，iORR 为 19%，iCBR 为 33%（包括 SD/iSD>6 个月），并且具有最长的 PFS/ iPFS 为 52 个月和 57 个月。NCT02834013（注册于 2016 年 7 月 15 日；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02834013）。© 作者（或其雇主）2024 年。允许重复使用CC BY-NC。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

乳腺癌脑转移（BCBM）患者的生活质量迅速下降。最近，三级淋巴结构（TLS）作为二级淋巴器官的类似物，引起了广泛的关注。然而，人们对 TLS 在 BCBM 中的潜在临床意义知之甚少。在本研究中，我们评估了 BCBM 中 TLS 的密度和组成，并描述了其预后价值。收集了 98 名患者（2015-2021 年）的临床病理数据。对 TLS 进行了评估，并构建了 TLS 评分系统。使用Kaplan-Meier方法计算组间无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的差异。使用免疫组织化学和多重免疫荧光 (mIF) 评估 TLS 异质性。在 47 名 BCBM 患者中鉴定出 TLS。高 TLS 密度表明生存良好（OS，p=0.003；PFS，p<0.001）。在人表皮生长因子受体 2 型阳性亚型中，TLS 与 OS (p=0.0172) 和 PFS (p=0.0161) 呈正相关，在三阴性乳腺癌亚型中与 OS 延长 (p=0.0482) 呈正相关。 mIF结果显示，TLS评分0-3组之间滤泡辅助T（Tfh）细胞、M2巨噬细胞、细胞毒性T淋巴细胞和CD8 TIM-3 T淋巴细胞的百分比存在显着差异（细胞毒性T淋巴细胞，p=0.044； Tfh，p=0.021；M2 巨噬细胞，p=0.033；CD8 TIM-3 T 淋巴细胞，p=0.018）。此外，结合了 TLS 评分和其他临床病理学预测因子的新型列线图显示了 BCBM 的 1 年、3 年和 5 年结果的显着可预测性（曲线下面积 >0.800）。我们的结果强调了 TLS 丰度对 BCBM 的影响。 BCBM 患者的 OS 和 PFS。此外，我们描述了 TLS 的免疫组成，并提出了新的列线图来预测 BCBM 患者的预后。© 作者（或其雇主）2024。在 CC BY-NC 下允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。