该研究全面探讨了烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）的表达与膀胱尿路上皮癌（UBC）临床结果之间的关联，以及癌症相关成纤维细胞（CAF）中NNMT调节肿瘤进展和免疫治疗的分子机制对膀胱癌样本进行单细胞转录组分析、免疫组织化学和免疫荧光测定，以验证 NNMT 表达与临床结果之间的关系。建立了一系列实验，包括染色质免疫沉淀测定、液相色谱串联质谱测定、CRISPR-Cas9（成簇规则间隔短回文重复序列和CRISPR相关蛋白9）敲除以及体内模型，以确定分子NNMT 在 UBC 的 CAF 中的功能。我们证明，CAF 中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 代谢酶 NNMT (NNMT CAF) 的表达升高与对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阻断免疫疗法的无反应显着相关研究人员对 UBC 患者进行了研究，并在两个独立的大型队列中预测了 UBC 的不良预后。在 UBC 小鼠模型中，使用抑制剂 5-Amino-1-methylquinolinium iodide 靶向 NNMT 显着减少肿瘤生长，并增强抗 PD-L1 抗体的细胞凋亡作用。从机制上讲，NNMT CAF 通过血清淀粉样蛋白 A (SAA) 的表观遗传重编程来招募肿瘤相关巨噬细胞，以驱动肿瘤细胞增殖并赋予对程序性死亡 1/PD-L1 阻断免疫疗法的抵抗力。NNMT CAF 与 PD 无反应显着相关UBC 患者的 L1 阻断免疫治疗。 NNMT 升高，特别是在 CAF 中，上调 SAA 表达并增强肿瘤微环境中巨噬细胞的募集和分化，从而直接或间接促进肿瘤进展并赋予膀胱癌免疫治疗耐药性。© 作者（或其雇主） )) 2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

该研究通过分析 City of Hope PTC 患者样本的免疫特征并将其与 TCGA 数据库中提供的甲状腺数据集进行比较，总结了免疫疗法治疗 BRAF 突变甲状腺乳头状癌 (PTC) 的潜在用途。 可用福尔马林固定的 PTC 病例鉴定出石蜡包埋的存档肿瘤组织。从肿瘤组织中提取 RNA 并通过 NanoString 进行分析，以评估其免疫基因表达谱。免疫组织化学用于测定免疫抑制基因的表达和肿瘤组织中的淋巴细胞浸润。采用甲状腺癌细胞系（MDA-T32、MDA-T68、MDA-T85和MDA-T120）来确定BRAF抑制与CD274表达之间的相关性。研究发现，具有BRAF突变的PTC病例具有更高的免疫表达检查点标记物 CD274 和 CTLA4，以及高级肿瘤浸润淋巴细胞，特别是 CD4 T 细胞。此外，该研究还发现了肿瘤细胞表达的免疫抑制标记物，如 CD73、CD276 和 CD200，这些标记物可以作为免疫治疗的目标。使用 PTC 细胞系的进一步实验得出这样的结论：CD274 表达与 BRAF 活性相关，并且 BRAF 抑制剂有可能与免疫疗法联合使用来治疗 PTC。这些发现表明，具有 BRAF 突变或高表达的 PTC 病例可能与 BRAF 活性相关。免疫热特征，可以从免疫治疗策略中受益。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

据报道，许多癌症中葡萄糖代谢增强。 6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 是一种参与磷酸戊糖途径的限速酶，可维持 NADPH 水平并保护细胞免受氧化损伤。我们最近发现低 G6PD 表达与活跃的肿瘤免疫相关。然而，涉及G6PD和肿瘤免疫的机制仍不清楚。我们使用G6PD敲低的恶性黑色素瘤细胞进行了体外研究，使用GEO数据集进行了通路分析，使用小鼠黑色素瘤模型与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合进行了体内研究以及对接受 ICI 治疗的 42 名黑色素瘤患者和 30 名肺癌患者进行的预后分析。化学和基因上的 G6PD 抑制已被证明可以减少 NADPH 的产生并降低其氧化应激耐受性。这导致细胞死亡，并伴随着高迁移率族盒 1 的释放和钙网蛋白易位至质膜。这些发现表明，抑制 G6PD 可以诱导免疫原性细胞死亡。在移植 G6PD 敲低 B16 黑色素瘤细胞并用抗 PD-L1 抗体治疗的 C57BL/6 小鼠实验中，观察到肿瘤大小显着减小。有趣的是，仅在部分病变中抑制G6PD会增加其他病变对ICI的敏感性。此外，在接受 ICI 治疗的 42 名黑色素瘤患者和 30 名肺癌患者中，低 G6PD 表达的患者比 G6PD 高表达的患者预后更好（p=0.0473；黑色素瘤，p=0.0287；肺癌）。触发肿瘤中免疫原性细胞死亡的有效治疗策略，显着增强免疫疗法的功效。©作者（或其雇主）2024。在 CC BY-NC 下允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

在接受免疫检查点抑制剂 (ICIs) 治疗的黑色素瘤患者中，高达 60% 的患者会出现以靶向炎症为特征的免疫相关不良事件 (irAE)。有证据证明，有严重 irAE 发展风险的患者的基线外周血谱与临床自身免疫相似。对于患有自身免疫性疾病（例如自身免疫性结肠炎）的病例，建议使用 risankizumab 阻断白细胞介素 (IL)-23。然而，目前，IL-23在irAE发病和严重程度中的作用仍知之甚少。基于GSE186143数据集的回顾性分析确定了与严重irAE发病最相关的促炎细胞因子。为了研究预防性IL-23阻断给药对预防irAEs的功效，参考之前的研究，我们构建了两种irAEs小鼠模型，包括葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型和联合ICIs诱导的irAEs小鼠模型模型。为了进一步探讨我们的研究结果的适用性，建立了移植物抗宿主病小鼠模型，其中用人外周血单核细胞移植 Rag2-/-Il2rg-/- 小鼠并接受联合细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 治疗。同时将人类黑色素瘤细胞异种移植到这些小鼠体内。在这里，我们发现，在接受抗 CTLA-4 和抗 PD-1 双重治疗后，患有 irAE 的患者血清中 IL-23 上调，并且随着 irAE 严重程度的增加而增加。此外，增强型 CD4 Tem 可能优先成为 irAE 发病的基础。用抗小鼠 IL-23 抗体联合 CTLA-4 和 PD-1 免疫疗法治疗小鼠可改善结肠炎，此外还能保留抗肿瘤功效。此外，在患有 irAE 的异种移植小鼠模型中，使用临床可用的 IL-23 抑制剂（risankizumab）预防性阻断人 IL-23 可改善结肠炎、肝炎和肺部炎症，此外，保留了对肿瘤的免疫治疗控制。最后，我们还提供了一种基于两种基于血液的特征（IL-23 和 CD4 Tems）的新颖的基于机器学习的计算框架，该框架可能具有预测严重 irAE 和 ICI 反应的潜力。我们的研究不仅提供了临床上可行的分离策略不仅研究了联合 ICI 用于癌症免疫治疗的疗效和毒性，而且还开发了一种基于血液的生物标志物，使实现直接、非侵入性的检测分析成为可能，以早期预测 irAE 发病。© 作者（或他们的雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

Davoceticept (ALPN-202) 是 CD80 变异免疫球蛋白结构域的 Fc 融合物，旨在介导程序性死亡配体 1 (PD-L1) 依赖性 CD28 共刺激，同时抑制 PD-L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 检查点。分别在 NEON-1 和 NEON-2 中探讨了达沃西普单药治疗以及达沃西普和派姆单抗联合治疗在晚期实体瘤成人患者中的安全性和有效性。在 NEON-1 (n=58) 中，达沃西普 0.001-10mg/kg每周一次（Q1W）或每三周一次（Q3W）静脉注射。在 NEON-2 (n=29) 中，达沃西普以 2 个剂量水平（0.1 或 0.3mg/kg）Q1W 或 Q3W 与 pembrolizumab（400mg 每 6 周一次）一起静脉内给药。在这两项研究中，主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）的发生率；不良事件 (AE) 和实验室异常的类型、发生率和严重程度；以及 AE 的严重性。次要终点包括使用 RECIST v1.1、药代动力学、抗药物抗体和药效生物标志物评估的抗肿瘤疗效。治疗相关 AE (TRAE) 和免疫相关不良事件 (irAE) 的发生率为 67% (39/58)达沃西普单药治疗的发生率分别为 62% (18/29) 和 36% (21/58)，达沃西普与派姆单抗联合治疗的发生率分别为 62% (18/29) 和 31% (9/29)。达沃西普单药治疗中≥3级TRAE和≥Gr3 irAE的发生率分别为12% (7/58)和5% (3/58)，达沃西普单药治疗时≥3级(Gr)3 TRAE和≥Gr3 irAE的发生率分别为24% (7/29)和10% (3/29)分别与达沃西普和派姆单抗组合。在达沃西普单药治疗 3 mg/kg Q3W 期间，发生了 1 例 Gr3 免疫相关性胃炎 DLT。在达沃西普与派姆单抗联合治疗期间，发生了两次 Gr5 心脏 DLT；心源性休克（0.3mg/kg Q3W，脉络膜黑色素瘤转移至肝脏）和免疫介导的心肌炎（0.1mg/kg Q3W，微卫星稳定转移性结直肠腺癌）各一个实例，促使两项研究提前终止。在这两项研究中，5 名肾细胞癌 (RCC) 患者表现出临床获益的证据（2 名部分缓解，3 名疾病稳定）。达沃西普作为单一疗法，静脉注射剂量高达 10 mg/kg 时总体耐受性良好。观察到达沃西普单药治疗和达沃西普与派姆单抗联合治疗的临床活性证据，特别是在肾细胞癌中。然而，低剂量达沃西普和派姆单抗联合使用时发生了两起致命的心脏事件。达沃西普的未来临床研究不应考虑与程序性死亡 1 抑制剂抗癌机制联合使用，直到其安全性得到更充分的阐明。NEON-1 (NCT04186637) 和 NEON-2 (NCT04920383)。© 作者（或其作者）雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

检查点抑制剂疗法已证明对多种肿瘤类型具有总体生存获益。肿瘤突变负荷（TMB）是免疫疗法反应的预测生物标志物。本研究根据使用肿瘤组织 (tTMB) 或血液中循环肿瘤 DNA (bTMB) 评估的 TMB 状态，评估了纳武单抗易普利姆玛 (nivolumab ipilimumab) 在多种肿瘤类型中的疗效。患有高突变（每兆碱基≥10 个突变）的转移性或不可切除实体瘤患者) 在一项开放标签 2 期研究 (CheckMate 848；NCT03668119) 中，对标准疗法耐药的 tTMB (tTMB-H) 和/或 bTMB (bTMB-H) 以 2:1 的比例随机接受纳武单抗 ipilimumab 或纳武单抗单药治疗。 tTMB 和 bTMB 分别通过 Foundation Medicine FoundationOne® CDx 测试和 bTMB 临床试验测定来确定。双重主要终点是接受 nivolumab ipilimumab 治疗的 tTMB-H 和/或 bTMB-H 肿瘤患者的客观缓解率 (ORR)。总共 201 名标准疗法难治的患者被随机分组​​：135 名患有 tTMB-H，125 名患有 bTMB -H; 82 名患者具有双重 tTMB-H/bTMB-H。在 tTMB-H 患者中，纳武单抗 ipilimumab 治疗的 ORR 为 38.6%（95% CI 28.4% 至 49.6%），纳武单抗单药治疗的 ORR 为 29.8%（95% CI 17.3% 至 44.9%）。在 bTMB-H 患者中，纳武单抗易普利姆玛 的 ORR 为 22.5%（95% CI 13.9% 至 33.2%），纳武单抗单药治疗的 ORR 为 15.6%（95% CI 6.5% 至 29.5%）。在 tTMB-H 或 bTMB-H 患者中观察到对 nivolumab ipilimumab 治疗的早期和持久反应。纳武单抗易普利姆玛的安全性是可控的，没有新的安全信号。通过组织活检或无法进行组织活检时通过血液样本确定的患有 TMB-H 转移性或不可切除实体瘤的患者，如果没有其他治疗选择，可能会出现这种情况。受益于 nivolumab ipilimumab.NCT03668119.© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

宫颈癌是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率第二高的癌症。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断剂等免疫检查点抑制剂是有前途的治疗药物，但其与新辅助化疗（NACT）联合使用时的疗效尚未得到充分测试，并且它们如何改变肿瘤微环境尚未得到全面阐明在这项研究中，我们使用来自九种人类宫颈癌组织的 46,950 个细胞进行了单细胞 RNA 测序，这些细胞代表了 NACT 和 PD-1 阻断联合疗法的连续不同阶段。我们描绘了宫颈上皮细胞的轨迹，并确定了联合治疗中涉及的关键因素。在肿瘤细胞和免疫细胞之间进行细胞间通讯分析。此外，将THP-1来源和原代单核细胞来源的巨噬细胞与宫颈癌细胞共培养，并通过流式细胞术检测吞噬作用。使用CD74人源化皮下肿瘤模型在体内验证了阻断CD74的抗肿瘤活性。通路富集分析表明NACT激活了细胞因子和补体相关的免疫反应。细胞间通讯分析显示，NACT治疗后，T细胞和癌细胞之间的相互作用强度下降，但巨噬细胞和癌细胞之间的相互作用强度增强。我们证实巨噬细胞是 PD-1 阻断在体外发挥抗肿瘤作用所必需的。此外，在联合 NACT 期间，CD74 阳性巨噬细胞经常与免疫反应性最强的上皮亚组 3 (Epi3) 癌症亚组相互作用。我们发现CD74的上调限制了吞噬作用并刺激了M2极化，而CD74的阻断则增强了巨噬细胞的吞噬作用，降低了宫颈癌细胞在体外和体内的活力。我们的研究揭示了结合NACT和NACT对宫颈癌微环境中动态细胞-细胞相互作用网络的影响PD-1阻断。此外，阻断肿瘤相关巨噬细胞衍生的 CD74 可以增强新辅助治疗效果。© 作者（或其雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

针对胶质母细胞瘤中表达的抗原的过继性 T 细胞疗法已成为一种潜在的治疗策略，可预防或延迟这种侵袭性疾病的复发并延长总体生存期。肝配蛋白受体 A3 (EphA3)，在胶质母细胞瘤中高表达；尤其是针对肿瘤血管系统和脑癌干细胞，是基于免疫疗法的理想靶标。我们利用新型单克隆抗体的单链可变片段设计了一种靶向 EphA3 的嵌合抗原受体 (CAR)，并评估了其对免疫缺陷小鼠中表达 EphA3 的患者来源的胶质母细胞瘤神经球、类器官和异种移植胶质母细胞瘤肿瘤的治疗潜力。来自健康个体的体外扩增的 EphA3 CAR T 细胞在体外有效识别并杀死 EphA3 阳性胶质母细胞瘤细胞。此外，这些效应细胞在胶质母细胞瘤原位异种移植模型中表现出疗效。 EphA3 CAR T 细胞在靶向患者来源的神经球以及在胶质母细胞瘤来源的类器官中浸润、分解和诱导细胞凋亡方面同样有效。这项研究提供了令人信服的证据，支持 EphA3 CAR T 细胞疗法通过靶向与胶质母细胞瘤相关的 EphA3 来治疗胶质母细胞瘤。脑癌干细胞和肿瘤脉管系统。针对患者来源的胶质母细胞瘤的能力强调了这种 EphA3 CAR T 细胞疗法在追求有效和有针对性的胶质母细胞瘤治疗策略中的转化意义。© 作者（或其雇主）2024。允许重复使用根据 CC BY-NC。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

高级别胶质瘤，包括胶质母细胞瘤（GBM）和弥漫性中线胶质瘤（DMG），是最致命和最具侵袭性的脑癌，目前的治疗方式疗效有限。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已成为一种有前景的策略，具有肿瘤特异性靶向和穿透血脑屏障的独特能力。然而，有效的临床应用取决于抗原的最佳选择，目前抗原的数量有限，目前正在研究中。我们对来自成人和儿童患者的原代人高级别胶质瘤样本进行了细胞表面蛋白质组学分析。这导致 Ephrin A 型受体 3 (EphA3) 被鉴定为普遍表达的靶标。我们设计了第二代 EphA3 靶向 CAR T 细胞，并使用 GBM 和 DMG 的体外和体内模型评估其功能。EphA3 靶向 CAR T 细胞在体外表现出对人 GBM 和 DMG 细胞系的强大抗原特异性杀伤作用。在原位异种移植 NSG 小鼠模型中，靶向 EphA3 的 CAR T 细胞不仅有效地根除肿瘤，而且还建立了对再攻击具有保护作用的功能性 T 细胞群。值得注意的是，接受第二次对侧原位肿瘤植入的小鼠重新获得了肿瘤的完全清除，并在初次治疗后 6 个月内保持了持续的完全缓解。基于 EphA3 抗体在临床环境中已被证实的安全性，我们的研究提供了令人信服的临床前证据，支持以下药物的功效：针对高级别神经胶质瘤的 EphA3 靶向 CAR T 细胞。这些发现强调了将这种创新疗法转化为临床试验的潜力，旨在彻底改变患有这些可怕脑癌的患者的治疗格局。© 作者（或其雇主）2024。CC 允许重复使用经过。英国医学杂志出版。

新辅助抗程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 疗法在治疗可切除的非小细胞肺癌 (NSCLC) 方面表现出潜力。此前，我们已经报道了该试验的3年临床结果，表明新辅助信迪利单抗单药治疗的有效性和可行性。然而，接受新辅助单一免疫治疗的患者的长期预后尚未阐明。对于IA-IIIB期NSCLC患者，在新辅助治疗中静脉注射两剂信迪利单抗（200mg）。在这些更新的结果中评估了 5 年无事件生存期 (EFS)、无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS)。还探讨了特定生物标志物在新辅助免疫治疗中的预测作用。中位随访时间为61.0个月，接受R0切除的患者的5年DFS和OS率分别为65.7%和80.4%。程序性死亡配体1（PD-L1）阳性表达患者的5年DFS和OS率分别为71.9%和90.9%。 PD-L1 阳性（肿瘤比例评分≥1%）的存在显示出有希望预后的趋势（OS、HR，0.143；95% CI：0.027 至 0.743），特别是对于那些未达到病理完全缓解（pCR）的患者）。此外，肿瘤突变负荷与良好的预后呈正相关。 5 年随访期间共发现 10 例复发和 5 例随后死亡，其中肺转移为主。这些更新的分析首次揭示了新辅助信迪利单抗单药治疗的 5 年生存获益，暗示了其潜在价值PD-1 抑制剂在新辅助治疗中的应用。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。