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肿瘤
Cell Host & Microbe
2024 Jul 23
PingmeiHuang,FenfenJ...
Peptostreptococcus stomatis promotes colonic tumorigenesis and receptor tyrosine kinase inhibitor resistance by activating ERBB2-MAPK.
Cell Host & Microbe
口腔消化链球菌 (P.ostomatis) 在结直肠癌 (CRC) 中富集，但其在 CRC 中的因果关系和转化意义尚不清楚。在这里，我们发现，口腔假单胞菌通过诱导细胞增殖、抑制细胞凋亡和损害肠道屏障功能，在 ApcMin/ 和氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠 (AOM-DSS) 模型中加速结肠肿瘤发生。 P. stomatis 通过其表面蛋白果糖-1,6-二磷酸醛缩酶 (FBA) 粘附在 CRC 细胞上，FBA 与 CRC 细胞上的整合素 α6/β4 受体结合，导致 ERBB2 和下游 MEK-ERK-p90 级联的激活。阻断 FBA 整合素 α6/β4 可消除 ERBB2 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 激活和口腔假单胞菌的促肿瘤作用。口腔假单胞菌驱动的 ERBB2 激活绕过了 EGFR 抑制剂（西妥昔单抗、厄洛替尼）对受体酪氨酸激酶 (RTK) 的阻断，导致 KRAS 野生型 CRC 的异种移植和自发 CRC 模型中产生耐药性。 P. stomatis 还会消除 BRAF 抑制剂（vemurafenib）在 BRAFV600E 突变 CRC 异种移植物中的功效。因此，我们将口腔假单胞菌确定为一种致癌细菌，也是 CRC 中对 RTK 抑制剂无反应的影响因素。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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Cell Host & Microbe
2024 Aug 01
Yi-MengRen,Zi-YanZhu...
BCAA-producing Clostridium symbiosum promotes colorectal tumorigenesis through the modulation of host cholesterol metabolism.
Cell Host & Microbe
结直肠肿瘤发生中潜在细菌的鉴定一直是深入研究的焦点。在此，我们发现共生梭菌 (C. symbiosum) 在结直肠癌 (CRC) 患者的肿瘤组织中选择性富集，并且与内镜息肉切除术后较高的结直肠腺瘤复发相关。在多种小鼠模型中观察到 C. symbiosum 的致瘤作用。单细胞转录组分析和功能分析表明，C. symbiosum 可以促进结肠干细胞的增殖并增强癌症干性。从机制上讲，C. symbiosum 通过产生支链氨基酸 (BCAA) 来强化细胞胆固醇合成，从而依次激活 Sonic hump 信号传导。低膳食 BCAA 摄入量或他汀类药物阻断胆固醇合成可以部分消除 C. symbiosum 诱导的体内和体外细胞增殖。总的来说，我们揭示了 C. symbiosum 作为结直肠肿瘤发生的细菌驱动因素，从而确定了 CRC 预测、预防和治疗的潜在靶点。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2024 Jul 23
RuhiPolara,RajaGanes...
Cell autonomous functions of CD47 in regulating cellular plasticity and metabolic plasticity.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
CD47 是一种普遍表达的细胞表面受体，众所周知，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白 α (SIRPα) 相互作用来阻止巨噬细胞介导的吞噬作用。除了在吞噬作用中的作用外，新兴研究还报道了 CD47 的许多非典型功能，包括调节各种细胞过程，如增殖、迁移、凋亡、分化、应激反应和代谢。尽管缺乏广泛的细胞质信号传导结构域，CD47 仍能与多种细胞质蛋白结合，特别是在与其分泌的基质细胞配体血小板反应蛋白 1 结合后。事实上，CD47 的调节功能很大程度上受到其相互作用伙伴的影响。这些相互作用通常是特定于细胞和环境的，进一步增加了复杂性。本综述讨论了各种细胞类型和环境中 CD47 调节的下游细胞内在信号通路。该受体调节的一些关键途径包括 PI3K/AKT、MAPK/ERK 和一氧化氮信号传导途径，以及与葡萄糖、脂质和线粒体代谢有关的途径。这些途径在维持组织稳态中发挥着至关重要的作用，凸显了了解 CD47 的吞噬独立功能的重要性。鉴于 CD47 表达在多种癌症中失调，提高我们对该分子调节的细胞内在信号的理解将有助于推进 CD47 靶向疗法的开发。© 2024。作者。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2024 Jul 25
SarahPShort,RachelEB...
MTGR1 is required to maintain small intestinal stem cell populations.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
未分化肠道干细胞（ISC）对于维持体内平衡和解决损伤至关重要。隐窝基底中的 Lgr5 细胞不断分裂，将子细胞沿着隐窝轴向上推动，在那里它们分化成特殊的细胞类型。复杂转录程序的协调执行对于维持未分化的干细胞是必要的，同时允许体内平衡所需的各种肠道细胞的分化。此前，骨髓易位基因（MTG）家族的成员已被确定为转录共阻遏物，可调节包括肠道在内的多个器官系统中的干细胞维持和分化程序。 MTG 家族成员之一，髓样易位基因相关 1 (MTGR1)，已被认为是分泌细胞分化和损伤反应的关键调节因子。然而，MTGR1是否有助于ISC的功能尚未得到检验。在这里，我们使用 Mtgr1-/- 小鼠评估了 MTGR1 缺失对 ISC 生物学的影响。有趣的是，MTGR1 的缺失增加了表达 Lgr5（循环 ISC 的典型标记）的细胞总数，表明干细胞总数更高。然而，扩展的转录组和功能分析揭示了 Mtgr1-null ISC 的缺陷，包括失调的 ISC 相关转录程序。在离体实验中，Mtgr1缺失小鼠建立的肠道类器官由于异常分化以及干细胞和增殖细胞的丢失而无法存活和扩增。总之，这些结果表明 MTGR1 在肠道分化中的作用可能是干细胞固有的，并确定了 MTGR1 在维持 ISC 功能中的新作用。© 2024。作者。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2024 Jul 26
QincaiDong,DiWang,Ca...
ABL1-mediated phosphorylation promotes FOXM1-related tumorigenicity by Increasing FOXM1 stability.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
转录因子FOXM1在细胞周期进展和肿瘤发生中起关键作用，在快速增殖的细胞和各种肿瘤组织中高表达，FOXM1高表达与不良预后相关。然而，FOXM1 失调的机制尚不完全清楚。在这里，我们发现 ABL1（一种非受体酪氨酸激酶）有助于 FOXM1 的高表达和 FOXM1 依赖性肿瘤的发展。从机制上讲，ABL1 直接结合 FOXM1 并介导 FOXM1 在多个酪氨酸 (Y) 残基上的磷酸化。在这些磷酸化 Y 位点中，pY575 对于 FOXM1 的稳定性是不可或缺的，因为该位点的磷酸化可保护 FOXM1 免受泛素蛋白酶体降解。 FOXM1 与 CDH1（E3 泛素连接酶后期促进复合物/环体 (APC/C) 的共激活剂，负责 FOXM1 降解）的相互作用受到 Y575 磷酸化的显着抑制。磷酸缺陷型 FOXM1(Y575F) 突变体表现出泛素化增加、半衰期缩短，因此丰度大幅降低。与野生型细胞相比，通过CRISPR/Cas9产生的表达内源FOXM1（Y575F）的纯合Cr-Y575F细胞系表现出明显延迟的有丝分裂进程，阻碍集落形成并抑制异种移植肿瘤的生长。总体而言，我们的研究表明 ABL1 激酶参与 FOXM1 高表达，为 ABL1 可能作为治疗 FOXM1 高表达肿瘤的治疗靶点提供了明确的证据。© 2024。作者。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2024 Jul 30
AnzhouLi,JunbaoZhang...
TOX2 nuclear-cytosol translocation is linked to leukemogenesis of acute T-cell leukemia by repressing TIM3 transcription.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
核因子 TOX 和 TOX2 上调 TIM3 表达并导致恶性肿瘤中 T 细胞耗竭。在这里，我们展示了两种不同的 TIM3 表达模式（高
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2024 Aug 05
XiangLuo,Hai-BiaoGon...
Phospholipid peroxidation in macrophage confers tumor resistance by suppressing phagocytic capability towards ferroptotic cells.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
铁死亡在癌症治疗中具有巨大的应用潜力。然而，铁死亡诱导剂不是细胞特异性的，并且可以在肿瘤和非肿瘤细胞中引起磷脂过氧化。这一限制极大地限制了铁死亡疗法作为安全有效的抗癌策略的使用。我们之前的研究表明，巨噬细胞可以通过 Toll 样受体 2 (TLR2) 吞噬铁死亡细胞。尽管取得了这一进展，但在用铁死亡剂治疗肿瘤期间，巨噬细胞中的磷脂过氧化影响其吞噬能力的确切机制仍然未知。在这里，我们利用流式分选结合氧化还原磷脂组学来确定肿瘤微环境（TME）巨噬细胞中的磷脂过氧化损害了巨噬细胞通过吞噬作用消除铁死亡肿瘤细胞的能力，最终促进了肿瘤对铁死亡治疗的抵抗。从机制上讲，巨噬细胞内质网 (ER) 中磷脂过氧化的积累抑制了 TLR2 向质膜的运输，并通过破坏 TLR2 与其伴侣 CNPY3 之间的相互作用而导致其保留在 ER 中。随后，该 ER 保留的 TLR2 招募 E3 连接酶 MARCH6 并启动蛋白酶体依赖性降解。使用氧化还原磷脂组学，我们确定 1-硬脂酰基-2-15-HpETE-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺 (SAPE-OOH) 是这些效应的关键介质。最后，我们的发现阐明了巨噬细胞磷脂过氧化诱导的肿瘤对铁死亡疗法产生抗性的新分子机制，并强调了 TLR2-MARCH6 轴作为癌症治疗的潜在治疗靶点。© 2024。作者，获得 ADMC 独家许可细胞差异与死亡协会。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2024 Aug 08
PeiranFeng,QuanliYan...
Vps34 sustains Treg cell survival and function via regulating intracellular redox homeostasis.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
调节性 T (Treg) 细胞的生存和抑制功能依赖于各种细胞内代谢和生理过程。我们的研究表明，Vps34 通过调节细胞代谢活动，在维持 Treg 细胞稳态和功能方面发挥着关键作用。 Treg 细胞中 Vps34 的破坏会导致自发性致命性系统性自身免疫性疾病和多组织炎症损伤，并伴有 Treg 细胞数量减少，特别是具有高度免疫抑制活性的 eTreg 细胞。从机制上讲，Vps34缺陷的Treg细胞的存活率低下归因于内吞作用、细胞内囊泡运输和自噬体形成受损，这进一步导致线粒体呼吸增强和ROS产生过多。去除过量的ROS可以有效挽救Vps34缺陷的Treg细胞的死亡。从功能上讲，已建立的 Treg 细胞内 Vps34 的急性缺失可通过增强 T 细胞介导的抗肿瘤活性来增强恶性黑色素瘤模型中的抗肿瘤免疫。总体而言，我们的结果强调了 Vps34 在协调 Treg 细胞稳态和建立免疫稳态和耐受性的功能中发挥的关键作用。© 2024。作者获得 ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare 的独家许可。
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Cell Metabolism
2024 Aug 06
ClaudioVernieri,Fran...
Cyclic fasting-mimicking diet in cancer treatment: Preclinical and clinical evidence.
Cell Metabolism
在临床前肿瘤模型中，周期性禁食和模拟禁食饮食（FMD）可产生抗肿瘤作用，当与多种标准抗癌治疗相结合时，这些作用会产生协同作用，同时保护正常组织免受治疗引起的不良事件的影响。最近，1/2期临床试验结果表明，循环FMD是安全、可行的，并且对不同肿瘤类型的患者具有积极的代谢和免疫调节作用，从而为更大规模的临床试验研究FMD在不同肿瘤类型中的抗癌活性铺平了道路。临床背景。在这里，我们回顾了禁食/口蹄疫抗肿瘤作用的肿瘤细胞自主和免疫系统介导的机制，并批判性地讨论了新的代谢干预措施，这些干预措施可以与营养饥饿协同作用，以增强其抗癌活性并预防或逆转肿瘤耐药性，同时最大限度地减少肿瘤耐药性。对患者的毒性。最后，我们重点介绍了 FMD 方法与标准抗癌策略以及临床试验设计和实施策略相结合的未来潜在应用。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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Cell Metabolism
2024 Aug 01
AnthonyRPVerkerke,Xu...
SLC25A48 controls mitochondrial choline import and metabolism.
Cell Metabolism
胆碱是磷脂、神经递质和一碳代谢生物合成的必需营养素，关键步骤是将其导入线粒体。然而，其潜在机制和生物学意义仍然知之甚少。在这里，我们报道了 SLC25A48，一种以前未表征的线粒体内膜载体蛋白，控制线粒体胆碱转运和胆碱衍生甲基供体的合成。我们发现 SLC25A48 是棕色脂肪产热、线粒体呼吸和线粒体膜完整性所必需的。通过 SLC25A48 进入线粒体基质的胆碱促进了甜菜碱和嘌呤核苷酸的合成，而 SLC25A48 的缺失导致线粒体活性氧的产生增加和线粒体脂质失衡。值得注意的是，SLC25A48 基因上携带单核苷酸多态性的人类细胞和缺乏 SLC25A48 的癌细胞表现出线粒体胆碱输入减少、氧化应激增加和细胞增殖受损。总之，这项研究表明 SLC25A48 调节线粒体胆碱分解代谢、生物能量学和细胞存活。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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