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肿瘤
CELL
2024 Aug 08
CourtneyTKureshi,Mic...
Anti-LAG-3 boosts CD8 T cell effector function.
CELL
LAG-3是第三个成功靶向癌症治疗的免疫检查点通路。尽管单一疗法无效，但 LAG-3 和 PD-1 阻断的组合可提高晚期黑色素瘤的生存率。在本期《Cell》中，两项小鼠研究和一项人体临床试验提供了有关 LAG-3 在免疫调节中的见解。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CELL
2024 Aug 08
MikolajOgrodnik,Juan...
Guidelines for minimal information on cellular senescence experimentation in vivo.
CELL
细胞衰老是响应应激而触发的细胞命运，其特征是稳定的细胞周期停滞和分泌过多状态。它具有多种生物学作用，从组织修复到慢性疾病。研究体内衰老的新工具的开发为揭示其生理和病理作用以及测试衰老细胞作为治疗靶点铺平了道路。然而，缺乏特异性和广泛适用的标记物使得很难识别和表征组织和活体中的衰老细胞。为了解决这个问题，我们提供了名为“体内细胞衰老实验的最低信息”(MICSE) 的实用指南。它概述了啮齿动物组织、转基因模型、非哺乳动物系统、人体组织和肿瘤中的衰老标记物及其在衰老细胞识别和规范中的应用。这些指南提供了统一、最先进且易于使用的工具集，以增进我们对体内细胞衰老的理解。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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CELL
2024 Aug 08
ShinFoongNgiow,Sasik...
LAG-3 sustains TOX expression and regulates the CD94/NKG2-Qa-1b axis to govern exhausted CD8 T cell NK receptor expression and cytotoxicity.
CELL
慢性病毒感染和癌症中耗尽的 CD8 T (Tex) 细胞持续共表达抑制性受体 (IR)。 Tex 细胞可以通过阻断 IR（例如 PD-1）来重振活力，但可以通过共同靶向包括 PD-1 和 LAG-3 在内的多种 IR 来实现协同重振和增强疾病控制。为了剖析这些 IR 通路被破坏时内在的分子变化，我们研究了慢性感染期间 PD-1 和/或 LAG-3 的丢失对 Tex 细胞的影响。这些分析揭示了 PD-1 和 LAG-3 分别在调节 Tex 细胞增殖和效应器功能中的不同作用。此外，这些研究还确定了 LAG-3 在维持 TOX 和 Tex 细胞耐久性方面的重要作用，以及 LAG-3 依赖性电路，该电路产生 Tex 细胞的 CD94/NKG2 子集，通过识别应激配体 Qa 介导细胞毒性增强-1b，在人类中也有类似的观察结果。这些分析阐明了 PD-1 和 LAG-3 的非冗余机制及其在调节 Tex 细胞中的协同作用。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CELL
2024 Aug 08
LawrencePAndrews,Sam...
LAG-3 and PD-1 synergize on CD8+ T cells to drive T cell exhaustion and hinder autocrine IFN-γ-dependent anti-tumor immunity.
CELL
克服免疫介导的 PD-1 阻断耐药性仍然是一项重大的临床挑战。在黑色素瘤患者中，纳武单抗（抗 PD-1）和 relatlimab（抗 LAG-3）联合治疗的疗效得到了增强，这是此类药物中首个获得 FDA 批准的药物。然而，这两种抑制性受体如何协同作用阻碍抗肿瘤免疫仍不清楚。在这里，我们发现，与缺乏任一受体的 CD8 T 细胞相比，同时缺乏 PD-1 和 LAG-3 的 CD8 T 细胞可介导黑色素瘤小鼠模型中肿瘤清除率的增强和长期存活。 PD-1 和 LAG-3 缺陷的 CD8 T 细胞在转录上是不同的，具有广泛的 TCR 克隆性以及效应子样和干扰素响应基因的富集，导致 IFN-γ 释放增强（表明功能）。 LAG-3 和 PD-1 结合可驱动 T 细胞耗竭，在调节 TOX 表达中发挥主导作用。从机制上讲，PD-1 和 LAG-3 缺陷的 CD8 T 细胞需要自分泌、细胞固有的 IFN-γ 信号传导来增强抗肿瘤免疫，从而深入了解 LAG-3 和 PD-1 的组合靶向如何增强疗效.版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CELL
2024 Aug 08
AnthonyRCillo,CarlyC...
Blockade of LAG-3 and PD-1 leads to co-expression of cytotoxic and exhaustion gene modules in CD8+ T cells to promote antitumor immunity.
CELL
Relatlimab（rela；抗 LAG-3）联合 nivolumab（nivo；抗 PD-1）对于治疗晚期黑色素瘤是安全有效的。我们设计了一项试验 (NCT03743766)，晚期黑色素瘤患者接受 rela、nivo 或 rela nivo 治疗，以探究 rela nivo 的免疫机制。对这项正在进行的试验的生物样本的分析表明，rela nivo 可增强 CD8 T 细胞受体信号传导能力并改变 CD8 T 细胞分化，从而导致细胞毒性增强，尽管保留了衰竭特征。细胞毒性和耗竭特征的共表达由 PRDM1、BATF、ETV7 和 TOX 驱动。在 rela nivo 后出现的克隆扩增的 CD8 T 细胞中，效应器功能上调。肿瘤内相关 CD8 T 细胞特征与良好的预后相关。这种肿瘤内的 rela nivo 特征在外周血中得到了验证，即 CD38 TIM3 CD8 T 细胞频率升高。总体而言，我们证明，尽管保留了衰竭特征，细胞毒性仍可增强，这将为未来的治疗策略提供信息。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CELL
2024 Aug 07
DaanJKloosterman,Joh...
Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy.
CELL
在代谢困难的环境中生长的肿瘤（例如大脑中的胶质母细胞瘤）特别依赖于与其肿瘤微环境（TME）的串扰来满足其高能量需求。为了研究这种代谢相互作用的复杂性，我们利用单细胞和多组学分析探讨了胶质母细胞瘤 TME 的异质性，并鉴定了具有促肿瘤特性的代谢重组肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 亚群。这些 TAM 子集被称为脂质巨噬细胞 (LLM)，以反映其胆固醇积累，它们经过表观遗传重新连接，显示出免疫抑制特征，并且富含侵袭性间充质胶质母细胞瘤亚型。富含胆固醇的髓磷脂碎片的吞噬赋予 TAM 子集以获得 LLM 表型。随后，LLM 以 LXR/Abca1 依赖性方式直接将髓磷脂衍生的脂质转移至癌细胞，从而刺激间充质胶质母细胞瘤的代谢需求增加。我们的工作提供了对胶质母细胞瘤进展过程中免疫代谢相互作用的深入了解，从而奠定了揭示胶质母细胞瘤中可靶向代谢脆弱性的框架。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
2024 Jul 23
HuaGuo,ChenZhang,Yu-...
PD-L2 mediates tobacco smoking-induced recruitment of regulatory T cells via the RGMB/NFκB/CCL20 cascade.
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
程序性细胞死亡配体 2 (PD-L2) 是受体程序性细胞死亡 1 (PD-1) 的配体，与其孪生配体 PD-L1 的同一性为 34%，与 PD-1 的结合亲和力高于 PD -L1。然而，PD-L2 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 进展，特别是烟草诱发的癌症进展中的作用尚未完全了解。在这里，我们发现 PD-L2 通过招募调节性 T 细胞 (Treg) 来促进小鼠模型中的肿瘤生长。在 NSCLC 患者中，肿瘤样本中的 PD-L2 表达水平高于对应的正常对照，并且与患者对抗 PD-1 治疗的反应呈正相关。机制上，PD-L2结合癌细胞上的受体排斥引导分子B（RGMB）并激活细胞外信号调节激酶（Erk）和核因子κB（NFκB），导致趋化因子CCL20的产生增加，从而招募Tregs并促进非小细胞肺癌进展。一致地，RGMB 或 NFκB p65 的敲低抑制了 PD-L2 诱导的 CCL20 产生，而 PD-L2 的沉默抑制了 NSCLC 细胞的 Treg 募集。此外，香烟烟雾和致癌物质苯并（a）芘（BaP）通过芳烃受体（AhR）介导的转录激活上调肺上皮细胞中的PD-L2，其缺陷显着抑制BaP诱导的PD-L2上调。这些结果表明 PD-L2 通过 RGMB/NFκB/CCL20 级联介导烟草诱导的 Tregs 募集，并且针对该途径可能在 NSCLC 中具有治疗潜力。© 2024。作者。
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CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
2024 Jul 26
YueWu,YiLuo,Xingchen...
KIAA1429 increases FOXM1 expression through YTHDF1-mediated m6A modification to promote aerobic glycolysis and tumorigenesis in multiple myeloma.
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
多发性骨髓瘤（MM）是一种致命的浆细胞恶性肿瘤，其发病机制难以捉摸。 N6-甲基腺苷 (m6A) 在血液恶性肿瘤中发挥着重要作用。甲基转移酶的最大组成部分 KIAA1429 的功能尚不清楚。本研究深入探讨KIAA1429在MM中的作用机制，希望为MM治疗提供新的靶点。采集了55名MM患者和15名对照者的骨髓样本。检测KIAA1429、YTHDF1、FOXM1 mRNA水平并分析其相关性。证实了细胞活力、增殖、细胞周期和凋亡。评估了糖酵解增强基因（HK2、ENO1 和 LDHA）、乳酸生成和葡萄糖摄取。检测了 FOXM1 mRNA 与 YTHDF1 之间的相互作用、m6A 修饰的 FOXM1 水平以及 FOXM1 稳定性。建立移植肿瘤模型以证实 KIAA1429 的机制。KIAA1429 在 MM 患者和 MM 细胞中处于高水平，并与不良预后相关。 KIAA1429 敲低可抑制 MM 细胞活力和增殖，阻止 G0/G1 期并增加细胞凋亡。 MM 患者浆细胞中的 KIAA1429 mRNA 与糖酵解增强基因呈正相关。敲除 KIAA1429 后，糖酵解增强基因、葡萄糖摄取和乳酸生成的水平受到抑制，同时 FOXM1 水平和稳定性也降低。 YTHDF1 识别 KIAA1429 甲基化的 FOXM1 mRNA 并提高 FOXM1 稳定性。 YTHDF1 的敲低抑制了 MM 细胞中的有氧糖酵解和恶性行为，而 FOXM1 过表达则使这种行为无效。在动物实验中，KIAA1429 敲低也抑制肿瘤生长。KIAA1429 敲低通过 YTHDF1 介导的 m6A 修饰降低 FOXM1 表达，从而抑制 MM 有氧糖酵解和肿瘤发生。© 2024。作者。
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CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
2024 Jul 29
MobinaBayat,JavidSad...
Let's make it personal: CRISPR tools in manipulating cell death pathways for cancer treatment.
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
CRISPR 技术的进步改变了实验研究的游戏规则，彻底改变了生命科学的各个领域，更深刻的是癌症研究。细胞死亡途径是癌细胞中最不受管制的途径之一，被认为是癌症发展的关键方面。几十年来，由于尖端技术的革命，我们对程序性细胞死亡机制的了解大幅增加。 CRISPR 系统的出现扩展了可用的筛选平台和基因组工程工具箱，以检测突变并创建精确的基因组编辑。在这种情况下，该系统精确识别和靶向导致癌症发展和治疗耐药的细胞死亡信号通路突变的能力，是转变和加速个体化癌症治疗的有利选择。个性化癌症治疗的概念基于识别个体肿瘤及其微环境的分子特征，以便提供具有最高可能结果和最小毒性的精确治疗。这项研究通过识别和靶向特定的细胞死亡途径，探索了 CRISPR 技术在精准癌症治疗中的潜力。它显示了 CRISPR 在寻找程序性细胞死亡中涉及的关键成分和突变方面的前景，使其成为靶向癌症治疗的潜在工具。然而，这项研究也强调了未来研究中需要解决的挑战和局限性，以充分发挥 CRISPR 在癌症治疗中的潜力。© 2024。作者。
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CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
2024 Aug 02
JianfaLi,ShuangchenC...
FOXC1 transcriptionally suppresses ABHD5 to inhibit the progression of renal cell carcinoma through AMPK/mTOR pathway.
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
转录因子 FOXC1 活性的增加导致靶基因的转录增加，最终促进各种癌症类型的进展。但目前尚无FOXC1在肾细胞癌中作用的文献报道。通过RT-qPCR、免疫组化和Western blotting等方法评估FOXC1 mRNA和蛋白的表达。利用功能获得实验来评估细胞的增殖和转移能力。建立裸鼠模型用于移植肿瘤并建立肺转移模型以观察细胞在活体中的增殖和扩散。利用生物分析、CHIP测定、荧光素酶测定、RT-qRCR和蛋白质印迹实验等多种技术来研究FOXC1如何在分子水平上促进ABHD5的转录。通过Western blot评估FOXC1对AMPK/mTOR信号通路的影响。FOXC1在RCC中表达下调，导致RCC患者预后不良。进一步的实验表明，强制FOXC1表达可显着抑制RCC细胞的生长和细胞转移。机械上，FOXC1促进ABHD5的转录，激活AMPK信号通路，抑制mTOR信号通路。最后，ABHD5的敲低恢复了FOXC1过表达诱导的细胞生长和转移抑制的抑制作用。总的来说，我们的研究表明FOXC1通过促进ABHD5转录调节AMPK/mTOR信号通路发挥其抑癌作用。 FOXC1 既可以作为 RCC 的诊断指标，也可以作为潜在的治疗重点。© 2024。作者。
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