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肿瘤
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
2024 Aug 03
XushengNie,TingtingZ...
Novel therapeutic targets: bifidobacterium-mediated urea cycle regulation in colorectal cancer.
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
结直肠癌（CRC）是一种广泛存在的恶性肿瘤，其发病机制复杂且尚未完全阐明。本研究旨在探讨双歧杆菌在尿素循环（UC）中的作用及其对结直肠癌进展的影响，这是一个以前没有广泛研究的课题。本研究利用生物信息学和实验方法，分析结直肠癌患者的细菌丰度进行比较给健康的人。该研究特别关注 BA 的丰度。此外，还进行了转录组数据分析和细胞实验，以研究双歧杆菌对氨代谢和线粒体功能的影响，特别检查其对关键 UC 基因 ALB 的调节。分析显示，CRC 患者中双歧杆菌丰度显着下降。此外，双歧杆菌被发现可以通过调节 ALB 基因来抑制氨代谢并诱导线粒体功能障碍，这对于 UC 至关重要。这些影响有助于抑制结直肠癌细胞增殖，动物实验结果证实了这一发现。本研究阐明了双歧杆菌影响结直肠癌进展的分子机制，强调了其在调节关键代谢途径中的作用。这些发现为 CRC 治疗的新治疗策略提供了潜在目标，强调了微生物群在癌症进展中的重要性。© 2024。作者。
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CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
2024 Aug 07
JingboZhang,XiumeiHu...
Antitumorigenic potential of Lactobacillus-derived extracellular vesicles: p53 succinylation and glycolytic reprogramming in intestinal epithelial cells via SIRT5 modulation.
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
结直肠癌的进展涉及复杂的细胞机制。本研究探讨了植物乳杆菌来源的细胞外囊泡 (LEV) 对 SIRT5/p53 轴的影响，重点关注肠上皮细胞的糖酵解代谢重编程和异常增殖。从植物乳杆菌中分离出 LEV，并与 Caco-2 细胞一起孵育。通过RNA测序分析差异基因表达并与TCGA-COAD数据进行比较。使用 PPI 网络和通路富集分析确定了关键靶基因和通路。各种测定，包括 RT-qPCR、EdU 染色、集落形成、流式细胞术和蛋白质印迹，用于评估基因表达、细胞增殖和代谢变化。免疫共沉淀证实了SIRT5和p53之间的相互作用，并采用动物模型来验证体内效果。生物信息学分析表明SIRT5/p53轴是LEVs调节结直肠癌的关键途径。研究发现 LEV 通过下调 SIRT5 影响 p53 脱琥珀酰化来抑制结直肠癌细胞增殖和糖酵解代谢。在体内，LEVs 调节该轴，减少小鼠肿瘤的形成。临床样本分析表明SIRT5和p53琥珀酰化水平与患者预后相关。乳酸菌来源的细胞外囊泡通过调节SIRT5/p53轴在抑制结肠肿瘤形成中发挥关键作用。这会导致糖酵解代谢重编程减少和肠上皮细胞增殖减少。© 2024。作者。
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CANCER LETTERS
2024 Jul 30
ZonghaoDuan,MinweiYa...
AGFG1 increases cholesterol biosynthesis by disrupting intracellular cholesterol homeostasis to promote PDAC progression.
CANCER LETTERS
胆固醇代谢重编程已被公认为癌症的一个新特征。胰腺导管腺癌（PDAC）是一种需要大量胆固醇才能快速生长的癌症。探讨PDAC中胆固醇代谢稳态受到干扰的潜在机制。TCGA数据库证实了PDAC与胆固醇之间的相关性。在 TCGA 和 GEO 数据集中发现了表达和临床关联。采用AGFG1的敲低和过表达来进行功能研究。 RNA测序、胆固醇检测、透射电镜、免疫共沉淀、免疫荧光等。生物信息学分析表明，AGFG1是PDAC中与胆固醇代谢呈正相关的一个基因。随后发现 AGFG1 表达与 PDAC 预后不良相关。 AGFG1 敲低导致体外和体内肿瘤细胞增殖减少。通过RNA测序，我们发现AGFG1表达上调导致细胞内胆固醇生物合成增强。 AGFG1 敲低抑制了胆固醇生物合成和内质网中胆固醇的积累。从机制上讲，我们证实AGFG1与CAV1相互作用，重新定位胆固醇以进行胆固醇生物合成，从而导致细胞内胆固醇代谢紊乱。我们的研究证明了AGFG1通过扰乱PDAC中胆固醇代谢稳态而发挥促肿瘤作用。我们的研究提出了基于 PDAC 中胆固醇代谢的癌症治疗方法的新视角。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。
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CANCER LETTERS
2024 Jul 31
SiyiZou,LeiZhang,Cen...
Driver mutation subtypes involve with differentiated immunophenotypes influencing pancreatic cancer outcomes.
CANCER LETTERS
尽管许多研究都集中在胰腺腺癌（PAAD）的预后生物标志物上，但对其基因组特征与免疫特征之间的关系知之甚少。在此，我们深入研究了主要驱动突变亚型与影响 PAAD 结果的免疫表型的关系。基于 PAAD 中基于 RNA 表达的免疫亚型的公共数据分析，与 KRAS G12D 相比
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CANCER LETTERS
2024 Jul 31
ZhuoyuanLi,XinranLiu...
Immune checkpoint reprogramming via sequential nucleic acid delivery strategy optimizes systemic immune responses for gastrointestinal cancer immunotherapy.
CANCER LETTERS
针对免疫检查点的单克隆抗体已广泛应用于胃肠道癌症免疫治疗。然而，各种单克隆抗体的全身给药通常不会产生逆转免疫抑制肿瘤微环境（TME）的持续效果，这可能是由于免疫检查点的时空动态变化所致。在此，我们报道了一种用于胃肠道癌症免疫治疗的新型免疫检查点重编程策略。它是通过顺序递送 siPD-L1（用于程序性细胞死亡配体 1 的 siRNA）和 pOX40L（用于 OX40 配体的质粒）来实现的，它们与两个阳离子聚合物刷接枝碳纳米管（密集短（DS）和密集长）复合(DL))根据核酸和刷状结构的结构特征而设计。在前三个剂量中给予 DL/pOX40L，然后在接下来的三个剂量中给予 DS/siPD-L1 后，TME 上调了树突状细胞 (DC) 上的刺激性检查点 OX40L，并下调了肿瘤细胞上的抑制性检查点 PD-L1和DC以顺序重编程方式。与其他联合治疗相比，这种序贯策略极大地促进了肿瘤部位 DC 的成熟和 CD8 细胞毒性 T 淋巴细胞的浸润。此外，它还可以增强局部抗肿瘤反应并改善肿瘤引流淋巴结中的 T 细胞浸润，从而逆转外周免疫抑制。我们的研究表明，通过个性化纳米平台的序贯核酸递送策略可以有效逆转肿瘤微环境和外周免疫景观中的免疫抑制状态，从而显着增强全身抗肿瘤免疫反应，建立针对胃肠道癌症的最佳免疫治疗策略。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. All保留权利。
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CANCER LETTERS
2024 Jul 31
ZhaohanZhang,Minghui...
Forkhead box protein FOXK1 disrupts the circadian rhythm to promote breast tumorigenesis in response to insulin resistance.
CANCER LETTERS
昼夜节律振荡失调是各种实体瘤的显着特征。因此，阐明维持生物钟的分子机制非常重要。在本研究中，我们揭示了转录因子叉头盒 FOXK1 在乳腺癌中充当癌基因。我们发现 FOXK1 招募多种转录辅阻遏物复合物，包括 NCoR/SMRT、SIN3A、NuRD 和 REST/CoREST。其中，FOXK1/NCoR/SIN3A 复合体转录调节一组基因，包括 CLOCK、PER2 和 CRY2，这些基因与昼夜节律密切相关。该复合物通过扰乱昼夜节律振荡来促进乳腺癌细胞的增殖。值得注意的是，FOXK1的核表达与肿瘤分级呈正相关。随着肿瘤进展，胰岛素抵抗逐渐严重，并伴随着OGT表达增加，导致核易位和FOXK1表达增加。此外，我们发现二甲双胍下调 FOXK1 并将其从细胞核输出，而 HDAC 抑制剂 (HDACi) 抑制 FOXK1 相关酶活性。联合治疗通过FOXK1的调节增强生物钟基因的表达，从而发挥抗肿瘤作用，表明高核FOXK1表达的乳腺癌是二甲双胍和HDACi联合应用的潜在候选者。版权所有©2024。Elsevier B.V.出版。
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CANCER LETTERS
2024 Jul 31
YuehuaLi,JunLiu,Jing...
Reduced PTPRS expression promotes epithelial-mesenchymal transition of Schwann cells in NF1-related plexiform neurofibromas.
CANCER LETTERS
丛状神经纤维瘤 (PNF) 是一种与 NF1 相关的常见且严重的表型，其特点是致畸率高和恶变的可能性。 PNF 的生长和复发归因于 Nf1 缺陷雪旺细胞的异常增殖和迁移。蛋白酪氨酸磷酸酶受体 S (PTPRS) 被认为通过抑制 NF1 衍生的恶性周围神经鞘瘤的 EMT 过程来调节细胞迁移和侵袭。然而，PTPRS 在 NF1 衍生的 PNF 中的具体作用仍有待阐明。该研究利用 GEO 数据库和组织微阵列来说明 PNF 组织中 PTPRS 表达的减少，这与肿瘤复发有关。此外，Nf1缺陷的雪旺细胞系中PTPRS的下调和过表达导致细胞迁移和EMT过程的变化。此外，RTK 测定和 WB 显示 PTPRS 敲低可以促进 EGFR 表达和磷酸化。雪旺细胞中因 PTPRS 水平改变而中断的 EMT 过程的恢复可以通过 EGFR 敲低和 EGFR 抑制剂来实现。此外，EGFR 高表达与不良预后显着相关。这些发现强调了 PTPRS 通过调节 EGFR 介导的 EMT 过程作为肿瘤抑制因子在 PNF 复发中的潜在作用，提出了未来临床干预的潜在目标。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。
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CANCER LETTERS
2024 Aug 02
TianlongLing,Zhangha...
Serotonylation in tumor-associated fibroblasts contributes to the tumor-promoting roles of serotonin in colorectal cancer.
CANCER LETTERS
累积的研究强调了 5-羟色胺 (5-HT) 或血清素在癌症生物学，特别是结直肠癌 (CRC) 中的多种作用。虽然 5-HT 主要通过与各种 5-HT 受体结合发挥作用，但受体独立机制（例如血清素化）仍不清楚。这项研究表明，通过 Tph1 基因沉默或使用选择性 TPH1 抑制剂来消耗 5-HT，可以有效减少 CRC 肿瘤的生长。有趣的是，尽管结直肠癌中存在内在的 5-HT 合成，但介导 5-HT 促癌功能的是循环 5-HT。阻断 5-HT 受体的功能表明 5-HT 在 CRC 中的致癌作用通过与其受体分开的机制发挥作用。相反，在 CRC 细胞和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 中发现了组蛋白 H3Q5 (H3Q5ser) 的血清酰化。 H3Q5ser 触发 CAF 表型转变为炎症样 CAF (iCAF) 亚型，进一步增强 CRC 细胞增殖、侵袭特征和巨噬细胞极化。敲除 5-HT 转运蛋白 SLC22A3 或抑制 TGM2 可降低 CRC 中 H3Q5ser 水平并逆转 CAF 的促肿瘤表型。总的来说，这项研究揭示了 5-HT 在 CRC 进展中的血清素化依赖性机制，为针对 CRC 治疗的血清素途径的潜在治疗策略提供了见解。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。
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CANCER LETTERS
2024 Aug 02
JueWang,WenhaoBi,Ren...
SMEK1 promotes clear cell Renal Cell Carcinoma progression via EGFR tyrosine-kinase dependent pathway.
CANCER LETTERS
研究透明细胞肾细胞癌 (ccRCC)（肾癌最常见的亚型）的机制可能会解决 ccRCC 靶向药物研究中未满足的需求。越来越多的证据表明蛋白磷酸酶 4 (PP4) 在癌症生物学中发挥着重要作用。在这里，我们使用组织微阵列表征了 ccRCC 中 PP4 核心成分 SMEK1 的上调，并揭示其高表达与患者生存率降低密切相关。随后我们进行了细胞功能实验和动物实验来证明SMEK1的促肿瘤作用。接下来，我们进行了RNA-seq来探索其潜在机制，结果表明SMEK1调控的基因广泛参与细胞运动，而经典酪氨酸激酶受体EGFR是其靶标之一。此外，我们通过分子实验验证了SMEK1对EGFR及其下游MAPK和AKT通路的调节作用，其中酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼可以部分阻断这种调节，证明SMEK1依赖于EGFR的酪氨酸激酶活性来介导其作用。 EGFR。从机制上讲，SMEK1 与 PRMT5 结合，促进 PRMT5 介导的组蛋白甲基化，从而促进 EGFR 的转录。此外，我们研究了SMEK1的上游调节因子，并通过染色质免疫沉淀证明转录因子E2F1可以直接与SMEK1启动子结合。从功能上讲，E2F1 还可以通过操纵 SMEK1 的表达来诱导 ccRCC 进展。总的来说，我们的研究结果证明了 SMEK1 在 ccRCC 中过度表达，并揭示了 ccRCC 进展的一种新的 E2F1/SMEK1/PRMT5/EGFR 酪氨酸激酶依赖性途径。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。
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CANCER LETTERS
2024 Aug 02
YutaoChen,AnniLu,Zha...
ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance.
CANCER LETTERS
人表皮生长因子受体 3 (ERBB3) 是 ERBB 受体酪氨酸激酶 (RTK) 的成员，在许多恶性肿瘤中表达。与其他 ERBB 受体一样，ERBB3 与调节正常细胞增殖、凋亡、分化和存活相关，并且因其参与癌症治疗而受到越来越多的研究关注。 ERBB3 表达或共表达水平已被研究作为癌症预后和药物敏感性的预测因素。此外，ERBB3 表达升高与癌症治疗失败之间的关联进一步确立了 ERBB3 靶向治疗作为一种重要的治疗方法。这篇综述深入探讨了 ERBB3 驱动的对 ERBB2 和 EGFR 靶向治疗以及其他信号转导抑制剂、内分泌治疗、化疗和放疗耐药的分子机制。利用临床前和临床证据，我们综合并阐明了异常 ERBB3 活性的各个方面（例如代偿性激活、信号串扰相互作用、内吞途径失调、突变、配体独立激活、内在激酶活性和同二聚化）如何导致产生耐药性和/或治疗失败。几种针对 ERBB3 的单克隆抗体、双特异性抗体和新兴的抗体-药物偶联物在提高治疗效果和克服耐药性方面表现出令人鼓舞的临床结果，特别是与其他抗癌方法结合使用时。需要更多的研究工作来确定适合 ERBB3 靶向疗法的合适生物标志物。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。
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