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肿瘤
CANCER RESEARCH
2024 Jul 02
YanYang,AvvaruNSuhas...
A Tetravalent Bispecific Antibody Selectively Inhibits Diverse FGFR3 Oncogenic Variants.
CANCER RESEARCH
受体酪氨酸激酶 FGFR3 在膀胱癌中经常发生突变，是一个经过验证的治疗靶点。尽管泛 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已显示出临床疗效，但毒性和获得性耐药性限制了这些药物的益处。虽然基于抗体的疗法可以提供比 TKI 更好的选择性，但传统的配体阻断抗体通常是组成型活性受体酪氨酸激酶的无效抑制剂。此外，FGFR3 多种致癌变异体的存在给抗体介导的阻断带来了额外的挑战。在这里，我们开发了一种四价 FGFR3×FGFR3 双特异性抗体，它比我们生产的任何常规 FGFR3 抗体更有效地抑制 FGFR3 点突变体和融合蛋白。双特异性抗体的每个臂通过顺式结合模式接触 FGFR3 的两个不同表位。该抗体可阻断最常见的 FGFR3 致癌变异（S249C 胞外域突变）的二聚化，并抑制对泛 FGFR TKI 耐药的 FGFR3 变异的功能。该抗体在抑制 FGFR3 驱动的肿瘤模型的生长方面非常有效，其疗效与 FDA 批准的 TKI erdafitinib 相当。因此，这种双特异性抗体可能为广泛且高度选择性地抑制致癌 FGFR3 变体提供有效的方法。意义：广泛抑制功能获得性 FGFR3 变体的双特异性抗体的开发提供了一种针对具有致癌性 FGFR3 点突变和融合的肿瘤的治疗策略，这是抗体阻断的特别困难的情况。©2024由美国癌症研究协会出版。
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CANCER RESEARCH
2024 Jul 02
DeyuHuang,ZebinYu,Hu...
Adhesion GPCR ADGRE2 Maintains Proteostasis to Promote Progression in Acute Myeloid Leukemia.
CANCER RESEARCH
急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性、异质性血液恶性肿瘤。在老年患者中，AML发病率较高，且由于缺乏有效的治疗方法，预后较差。 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 在生理过程和人类疾病中发挥着不可或缺的作用。特别是，三分之一的粘附 GPCR（第二大 GPCR 组）在造血干细胞和祖细胞或谱系细胞中高表达。在这里，我们研究了粘附 GPCR 在 AML 中的作用以及它们是否可以用作抗白血病靶点。通过生物信息学和功能分析系统筛选粘附 GPCR 对 AML 功能的影响，结果显示 ADGRE2 在 AML 中高表达，特别是在白血病干细胞中，这与患者预后不良相关。沉默ADGRE2不仅在体外对AML细胞系和源自AML患者的细胞发挥抗白血病作用，而且在体内异种移植模型中延缓AML进展。从机制上讲，ADGRE2 激活磷脂酶 Cβ/蛋白激酶 C/MEK/ERK 信号传导，增强 AP1 的表达，并通过转录驱动蛋白磷酸酶 DUSP1 的表达。 DUSP1 使共伴侣 DNAJB1 的 J 结构域中的 Ser16 去磷酸化，从而促进 DNAJB1-HSP70 相互作用并维持 AML 中的蛋白质稳态。最后，MEK、AP1 和 DUSP1 的联合抑制在 AML 异种移植小鼠模型中表现出强大的治疗效果。总的来说，这项研究阐明了 ADGRE2 在 AML 中的作用和机制，并为治疗 AML 提供了一种有前途的治疗策略。意义：AML 中粘附 GPCR 成员 ADGRE2 的表达增加，通过 MEK/AP1/DUSP1 轴调节蛋白质稳态，支持白血病干细胞自我更新和白血病发生，从而有针对性地抑制 AML 进展。©2024 美国癌症研究协会。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 01
GiannaMColombo,Steve...
Modernizing the NCI60 Cell Line Screen for Phenotypic Drug Discovery in the 21st Century.
CANCER RESEARCH
在过去的三十年中，高通量表型癌细胞系筛选揭示了意想不到的小分子活性，并阐明了肿瘤基因型与抗癌功效之间的联系。美国国家癌症研究所的“NCI60”筛选成立于 1984 年，为当代表型药物发现奠定了概念基础。 NCI60 最初作为主要生物活性筛选，但 NCI60 细胞系组的分子表征和小分子敏感性模式识别算法（称为“COMPARE”）的开发使得后续对药物作用机制和生物标志物识别的研究成为可能。在本期《癌症研究》中，Kunkel 及其同事报告了 NCI60 筛选的更新版本，称为“HTS384”NCI60，它更好地符合当前的细胞增殖测定标准，并且具有更高的通量。变化包括使用 384 孔板格式、自动化实验室设备、3 天的化合物暴露以及 CellTiter-Glo 发光终点。为了确认 HTS384 和经典 NCI60 筛选的数据具有可比性，作者使用这两种方案测试了包含 1,003 种抗癌药物的库，并应用 COMPARE 来分析细胞系敏感性模式。超过三打的靶向治疗组在屏幕之间显示出高度的可比性。 NCI60 的现代化以及与其他大规模药物基因组筛选和分子特征集的更紧密整合，将有助于这项公共筛选服务在未来几年与癌症药物发现工作保持相关性。参见 Kunkel 等人的相关文章，第 17 页。 2403.©2024 美国癌症研究协会。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 01
SungyoungShin,Nicole...
Integrative Modeling of Signaling Network Dynamics Identifies Cell Type-selective Therapeutic Strategies for FGFR4-driven Cancers.
CANCER RESEARCH
致癌 FGFR4 信号传导是多种癌症类型的潜在治疗靶点，包括三阴性乳腺癌 (TNBC) 和肝细胞癌 (HCC)。然而，对 FGFR4 单药治疗的耐药性仍然是一个重大挑战，强调需要有效的组合治疗。我们的研究旨在开发 FGFR4 信号传导的综合计算模型，并为信号动力学驱动的耐药机制提供网络层面的见解。一种将计算网络模型与实验验证相结合的综合方法，发现了 TNBC 细胞中 FGFR4 靶向后有效的 AKT 重新激活。通过系统模拟模型预测FGFR4与AKT或特定ErbB激酶共靶向的协同作用，分析共靶向特定网络节点的效果，并随后通过实验验证得到证实；然而，共同靶向 FGFR4 和 PI3K 并不具有协同作用。纳入了数百个癌细胞系的蛋白质表达数据，以使模型适应不同的细胞环境。这表明，虽然 AKT 反弹很常见，但并不是普遍现象。例如，ERK 重新激活发生在某些细胞类型中，包括 FGFR4 驱动的 HCC 细胞系，其中共同靶向 FGFR4 和 MEK 但不具有 AKT 的协同作用。总之，这项研究为药物诱导的网络重塑以及蛋白质表达异质性在靶向治疗反应中的作用提供了重要见解。这些发现强调了计算网络模型在设计细胞类型选择性联合疗法和增强精准癌症治疗方面的实用性。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 01
ShuNing,CameronMArms...
LX1 Targets Androgen Receptor Variants and AKR1C3 to overcome Therapy Resistance in Advanced Prostate Cancer.
CANCER RESEARCH
对当前标准治疗（例如雄激素受体（AR）靶向治疗）产生耐药性仍然是晚期前列腺癌治疗中的主要挑战。迫切需要针对关键耐药驱动因素（例如 AR-V7 等 AR 变体和 AKR1C3 等类固醇生成酶）的治疗策略，以改善晚期前列腺癌患者的预后。在这里，我们设计、合成并表征了一类针对 AR/AR 变体和 AKR1C3 的 LX 化合物。分子对接表明 LX 化合物与 AKR1C3 活性位点结合。 LX1 阻断 AKR1C3 酶活性，抑制雄烯二酮转化为睾酮。 LX 化合物还降低 AR/AR-V7 表达并下调其靶基因。在体外，LX1 抑制对抗雄激素（包括恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺和达洛鲁胺）耐药的前列腺癌细胞的生长。体内 LX1 治疗显着降低了肿瘤生长，降低了血清 PSA 水平，并降低了瘤内睾酮水平，且不影响小鼠体重。此外，LX1克服了对恩杂鲁胺治疗的耐药性，并且LX1与恩杂鲁胺的组合进一步抑制了肿瘤生长。总的来说，LX1 在减少瘤内睾酮和 AR 信号传导方面的双重作用，及其与耐药模型中标准疗法的协同作用，强调了其作为晚期前列腺癌有价值的治疗选择的潜力。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 01
MengJiao,Christopher...
Targeting Catechol-O-Methyltransferase Induces Mitochondrial Dysfunction and Enhances the Efficacy of Radiotherapy in Glioma.
CANCER RESEARCH
放射治疗 (RT) 通常用于消除神经胶质瘤手术切除后残留的肿瘤细胞。然而，肿瘤复发很普遍，凸显了开发治疗策略以增强神经胶质瘤放疗疗效的医疗需求尚未得到满足。关注目前批准的已知可穿过血脑屏障的药物的放射增敏潜力可以促进快速临床转化。在这里，我们评估了儿茶酚邻甲基转移酶 (COMT) 在神经胶质瘤治疗中的作用，COMT 是一种降解儿茶酚胺的关键酶，也是帕金森病的药物靶点。 TCGA 数据分析显示，与正常脑组织相比，低级别胶质瘤和胶质母细胞瘤中 COMT 表达水平显着升高。通过基因敲除或 FDA 批准的 COMT 抑制剂对 COMT 的抑制显着使神经胶质瘤细胞在体外和体内对 RT 敏感。从机制上讲，神经胶质瘤细胞中的 COMT 抑制导致线粒体功能障碍，并增加线粒体 RNA 释放到细胞质中，激活细胞抗病毒双链 RNA 传感途径和 I 型干扰素 (IFN) 反应。升高的 I 型干扰素刺激小胶质细胞的吞噬能力，增强 RT 功效。鉴于 COMT 抑制剂长期以来的安全性记录，这些发现为在神经胶质瘤患者中评估它们与 RT 的结合提供了坚实的理由。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 02
ManuelTorres-Diz,Cla...
An Alternatively Spliced Gain-of-Function NT5C2 Isoform Contributes to Chemoresistance in Acute Lymphoblastic Leukemia.
CANCER RESEARCH
复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 是儿童癌症相关死亡的主要原因。复发特异性突变并不能解释 B-ALL 患者的所有化疗失败，这表明存在其他耐药机制。通过挖掘配对诊断/复发儿童 B-ALL 样本的 RNA-seq 数据集，我们发现了与复发相关的普遍选择性剪接 (AS) 模式，并影响糖皮质激素、抗叶酸剂和硫嘌呤耐药的驱动因素。大多数剪接变异代表盒式外显子跳跃、“毒害”外显子包含和内含子保留、表型复制有据可查的功能丧失突变。相比之下，NT5C2 mRNA 的复发相关 AS 产生了具有功能上未表征的框内外显子 6a 的同种型。将 8 个氨基酸序列 SQVAVQKR 掺入该酶中，创建了一个假定的磷酸化位点，并导致核苷酶活性升高，这是 NT5C2 中功能获得性突变的已知结果，也是 6-巯基嘌呤 (6-MP) 的常见决定因素） 反抗。与这一发现一致的是，NT5C2ex6a 和 R238W 热点变体在体外和体内均在 B-ALL 细胞中赋予了相当水平的 6-MP 耐药性。此外，NT5C2ex6a 和 R238W 变体均诱导对肌苷单磷酸脱氢酶 (IMPDH) 抑制剂咪唑立宾的附带敏感性。这些结果归因于剪接扰动在复发性 B-ALL 化疗耐药中的重要作用，并表明 IMPDH 抑制剂，包括常用的免疫抑制剂吗替麦考酚酯，可能是治疗硫嘌呤耐药性白血病的有价值的治疗选择。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 06
GraceGBushnell,Deeks...
Natural Killer Cell Regulation of Breast Cancer Stem Cells Mediates Metastatic Dormancy.
CANCER RESEARCH
患有雌激素受体阳性肿瘤的乳腺癌患者在余生中面临着疾病复发的持续风险。驻留在骨髓等组织中的休眠肿瘤细胞可能在初次诊断多年后产生临床上显着的转移。先前的研究表明，休眠的癌细胞表现出“干细胞样”特性（CSC），这可能受到免疫系统的调节。为了阐明免疫系统在控制休眠及其逃逸中的作用，我们研究了免疫功能正常的同基因小鼠乳腺癌模型中的休眠。三种小鼠乳腺癌细胞系 PyMT、Met-1 和 D2.0R 所含的 CSC 在体内表现出短期和长期转移休眠，这取决于宿主免疫系统。每种模型都受到免疫系统不同组成部分的调节。自然杀伤 (NK) 细胞是 D2.0R 细胞转移休眠表型的关键。静止的 D2.0R CSC 对 NK 细胞的细胞毒性具有抵抗力，而增殖的 CSC 则敏感。对 NK 细胞毒性的抵抗部分是由 BACH1 和 SOX2 转录因子的表达介导的。静止 CSC 中 STING 和 STING 靶标的表达降低，STING 激动剂 MSA-2 增强 NK 细胞杀伤作用。总的来说，这些发现证明了乳腺肿瘤休眠的免疫调节作用，并强调了利用免疫活性模型来研究这种现象的重要性。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 06
FresiaPareja,Higinio...
A Genomics-Driven Artificial Intelligence-Based Model Classifies Breast Invasive Lobular Carcinoma and Discovers CDH1 Inactivating Mechanisms.
CANCER RESEARCH
人工智能（AI）系统可以改善癌症诊断，但其发展通常依赖于主观组织学特征作为训练的基本事实。在这里，我们开发了一种应用于组织学全切片图像（WSI）的人工智能模型，使用 CDH1 双等位基因突变（乳腺肿瘤中浸润性小叶癌（ILC）的特征）作为基本事实。该模型准确预测了 CDH1 双等位基因突变（准确度=0.95）并诊断了 ILC（准确度=0.96）。总共 74% 的样本被 AI 模型分类为具有 CDH1 双等位基因突变，但缺乏这些改变，显示出替代的 CDH1 失活机制，包括有害的 CDH1 融合基因和非编码 CDH1 基因改变。内部和外部验证队列的分析表明 ILC 诊断的准确度分别为 0.95 和 0.89。人工智能模型的潜在特征与人类可解释的组织病理学特征相关。总而言之，本研究报告了使用遗传而非组织学基本事实训练的人工智能算法的构建，该算法可以对 ILC 进行稳健分类并揭示 CDH1 失活机制，为正交基本事实利用用于开发诊断人工智能模型提供基础WSI。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 06
YuewenZhai,XinyuXu,J...
Induced Pluripotent Stem Cells Facilitate the Development and Evaluation of Cancer Vaccines.
CANCER RESEARCH
癌症疫苗是一种引发增强抗原特异性免疫反应的方法。诱导多能干细胞（iPSC）由于其固有的抗原表位，具有开发通用疫苗的潜在用途。同时，iPSC 可以进行多能分化，因此是用于生产基于免疫细胞的疫苗的抗原呈递细胞和用于促进肿瘤疫苗的探索和适应性评估的肿瘤类器官的稳定来源。这篇综述描述了 iPSC 对疫苗开发的具体贡献，总结了其不同的发展轨迹，并讨论了其应用的障碍以及潜在的解决方案。
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