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肿瘤
CANCER RESEARCH
2024 Aug 09
JiayiZhang,ZihuiNi,Y...
DAZAP1 Phase Separation Regulates Mitochondrial Metabolism to Facilitate Invasion and Metastasis of Oral Squamous Cell Carcinoma.
CANCER RESEARCH
肿瘤侵袭和转移是口腔鳞状细胞癌（OSCC）高死亡率的根本原因。能量代谢重编程已被认为是介导肿瘤转移的关键过程，因此迫切需要深入研究肿瘤能量代谢的具体机制。在这里，我们鉴定了一种 RNA 结合蛋白 DAZ 相关蛋白 1 (DAZAP1)，它是一种肿瘤促进因子，在 OSCC 进展中发挥重要作用。 DAZAP1在OSCC中显着上调，增强OSCC细胞的迁移和侵袭并诱导上皮间质转化（EMT）。 RNA-seq 分析和实验验证表明 DAZAP1 调节 OSCC 中的线粒体能量代谢。从机制上讲，DAZAP1经过液-液相分离（LLPS）在细胞核中积累，通过调节前mRNA选择性剪接增强细胞色素c氧化酶16（COX16）表达，从而促进OSCC侵袭和线粒体呼吸。在小鼠 OSCC 模型中，DAZAP1 的缺失会抑制 EMT、下调 COX16 并减少肿瘤生长和转移。在 OSCC 患者样本中，DAZAP1 的表达与 COX16 呈正相关，两种蛋白的高表达与患者预后不良相关。总之，这些发现揭示了 DAZAP1 支持线粒体代谢和 OSCC 肿瘤发展的机制，表明针对 DAZAP1 的治疗策略具有阻止 OSCC 侵袭和转移的潜力。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 09
ZilanXu,YifanZhou,Sh...
KHSRP Stabilizes m6A-Modified Transcripts to Activate FAK Signaling and Promote Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression.
CANCER RESEARCH
N6-甲基腺苷 (m6A) 是最常见的 RNA 修饰，与多种生物过程相关。作为 m6A 修饰的读者和作者的蛋白质已被证明在人类恶性肿瘤中发挥着关键作用。在这里，我们鉴定出 KH 型剪接调节蛋白 (KHSRP) 作为一种 m6A 结合蛋白，有助于胰腺导管腺癌 (PDAC) 的进展。在 PDAC 中检测到高 KHSRP 水平，预示患者生存率较差。 KHSRP 缺陷抑制 PDAC 体内生长和转移。从机制上讲，KHSRP 以 m6A 依赖性方式识别并稳定 FAK 通路 mRNA，包括 MET、ITGAV 和 ITGB1，从而激活下游 FAK 信号传导，从而促进 PDAC 进展。用 PROTAC 靶向 KHSRP 在小鼠模型中显示出有希望的肿瘤抑制作用，从而延长生存期。总之，这些发现表明 KHSRP 以 m6A 依赖性方式介导 FAK 通路激活，以支持 PDAC 生长和转移，凸显了 KHSRP 作为胰腺癌治疗靶点的潜力。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 09
JayaprakashMandal,Ti...
Dual Inhibition of SYK and EGFR Overcomes Chemoresistance by Inhibiting CDC6 and Blocking DNA Replication.
CANCER RESEARCH
靶向多信号通路已被提议作为克服癌症治疗中单通路抑制耐药性的策略。先前的一项针对上皮性卵巢癌的研究发现，脾酪氨酸激酶（SYK）和表皮生长因子受体（EGFR）过度活跃，它们相互磷酸化并相互激活。鉴于临床上可用的药物对这两种激酶进行药理学抑制的潜力，本研究旨在使用多方面的方法来分析整体磷酸化蛋白质组和化疗耐药性卵巢癌细胞系，以评估药物和遗传 SYK 和 EGFR 共同抑制的抗肿瘤功效。 -衍生的类器官和异种移植模型。在化疗耐药的卵巢癌细胞中双重抑制 SYK 和 EGFR 会产生高度协同的抗肿瘤作用。值得注意的是，联合抑制策略激活了 DNA 损伤反应，诱导 G1 细胞周期停滞，并促进细胞凋亡。磷酸化蛋白质组学分析表明，SYK 和 EGFR 信号传导的扰动会导致细胞分裂周期 6 (CDC6)（DNA 复制的关键启动子）的磷酸化蛋白和总蛋白水平显着降低。总之，这项研究提供了临床前证据，支持 SYK 和 EGFR 的双重抑制作为化疗耐药性卵巢癌的一种有前途的治疗方法，通过损害预复制复合物的形成来破坏 DNA 合成。这些发现值得进一步的临床研究，以探索这种联合疗法在克服耐药性和改善患者预后方面的潜力。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 13
JohnHeath,CaitlynnMi...
The Neurodevelopmental Protein POGZ Suppresses Metastasis in Triple Negative Breast Cancer by Attenuating TGFβ Signaling.
CANCER RESEARCH
pogo 转座元件衍生的锌指蛋白 POGZ 通过其在基因转录中的作用与神经发育障碍密切相关。许多参与神经发育的蛋白质在癌症中常常失调，这表明 POGZ 在肿瘤生物学中具有潜在作用。在这里，我们提供了 POGZ 影响三阴性乳腺癌 (TNBC) 生长和转移扩散的实验证据。在充分表征的 TNBC 模型中，POGZ 发挥双重作用，既作为肿瘤促进者，又作为转移抑制者。从机制上讲，POGZ 的缺失增强了 TGFβ 通路的激活，以发挥细胞抑制作用，同时增加乳腺肿瘤的间充质和迁移特性。尽管 POGZ 水平在人类乳腺癌中升高，但最具侵袭性的 TNBC 肿瘤（包括那些具有增加的间质和转移特性的肿瘤）表现出 POGZ 水平下降，并且低 POGZ 表达与这些肿瘤类型的较差临床结果相关。总而言之，这些数据表明 POGZ 是转移级联早期阶段的关键抑制因子。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 13
JeffreyHBecker,Anast...
Targeting BCL2 with Venetoclax Enhances the Efficacy of the KRASG12D Inhibitor MRTX1133 in Pancreatic Cancer.
CANCER RESEARCH
目前正在对带有 KRASG12D 突变的胰腺导管腺癌 (PDAC) 肿瘤患者进行 MRTX1133 的评估。联合策略有可能增强 MRTX1133 的功效，进一步促进细胞死亡和肿瘤消退。在这项研究中，我们证明 MRTX1133 增加了 PDAC 细胞中促凋亡蛋白 BIM 的水平，并赋予对 FDA 批准的 BCL2 抑制剂 Venetoclax 的敏感性。 MRTX1133 和 Venetoclax 联合治疗导致 3D 培养物中的细胞死亡和生长抑制。联合治疗诱导细胞凋亡需要 BIM。一致地，在用 MRTX1133 治疗的肿瘤中诱导了 BIM，并且 Venetoclax 增强了 MRTX1133 的体内功效。 Venetoclax 还可以在 3D 培养物中使 MRTX1133 耐药的 PDAC 细胞对 MRTX1133 重新敏感，并且由耐药细胞建立的肿瘤对 MRTX1133 和 Venetoclax 的组合有反应。这些结果为 PDAC 患者中 MRTX1133 和 Venetoclax 的临床测试提供了理论依据。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 13
CaiZhang,LijieZhou,M...
H3K18 Lactylation Potentiates Immune Escape of Non-Small Cell Lung Cancer.
CANCER RESEARCH
最近发现的表观遗传修饰赖氨酸乳酰化 (Kla) 有助于多种癌症的肿瘤发生和进展。除了肿瘤内在作用外，组蛋白乳酰化可能介导肿瘤微环境重塑和免疫逃避。在这里，我们观察到非小细胞肺癌 (NSCLC) 组织中 pan Kla 和 H3K18la 水平升高，这与患者不良预后呈正相关。通过 2-DG 和草酸盐处理中断糖酵解以及 LDHA 和 LDHB 沉默可降低 H3K18la 水平，并通过增强 CD8 T 细胞的细胞毒性来规避 NSCLC 细胞的免疫逃避。从机制上讲，H3K18la 直接激活 POM121 的转录，从而增强 MYC 核转运并直接与 CD274 启动子结合以诱导 PD-L1 表达。在小鼠 NSCLC 异种移植模型中，糖酵解抑制剂和抗 PD-1 抗体的联合治疗诱导瘤内 CD8 T 细胞功能并表现出强大的抗肿瘤功效。总体而言，这项工作揭示了 H3K18la 通过激活 POM121/MYC/PD-L1 通路来增强 NSCLC 细胞的免疫逃逸，这为深入了解翻译后修饰在癌发生中的作用提供了依据，并为开发表观遗传靶向策略提供了理论基础。用于治疗非小细胞肺癌。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 13
DisiAn,GuoyingChen,W...
LTβR Agonism Promotes Anti-Tumor Immune Responses via Modulation of the Tumor Microenvironment.
CANCER RESEARCH
实体瘤中高内皮微静脉 (HEV) 和三级淋巴结构 (TLS) 的存在与许多癌症类型的良好预后和对免疫检查点阻断 (ICB) 的更好反应相关。阐明瘤内 HEV 和 TLS 形成的分子机制及其对抗肿瘤反应的贡献可能有助于开发改进的治疗策略。淋巴毒素β受体 (LTβR) 信号传导是淋巴结器官发生的关键调节因子，可以与抗血管生成和 ICB 治疗相配合，以增强肿瘤相关的 HEV 形成。在这里，我们证明了 LTβR 信号通过多种机制调节肿瘤微环境，以促进抗肿瘤 T 细胞反应。通过激动性抗体治疗系统性激活 LTβR 通路，诱导肿瘤特异性 HEV 形成，上调 TLS 相关趋化因子的表达，并增强同基因肿瘤模型中的树突状细胞 (DC) 和 T 细胞浸润和激活。体外研究证实了 LTβR 激动剂对 DC 活化和成熟以及相关 DC 介导的 T 细胞活化的直接影响。单药LTβR激动剂治疗以CD8 T细胞和HEV依赖性方式抑制同基因肿瘤生长，并且LTβR激动剂增强了抗PD-1和CAR T细胞疗法的抗肿瘤作用。对 TLS 诱导细胞因子的体内肿瘤筛选显示，LTβR 激动和淋巴毒素 α (LT⍺) 表达的组合促进了肿瘤内 TLS 的强烈诱导，并增强了肿瘤对抗 CTLA-4 治疗的反应。总的来说，这项研究强调了 LTβR 信号在调节肿瘤微环境中的关键功能，并可为未来基于 HEV/TLS 的癌症治疗策略提供信息。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 13
HongtaoSong,TongLu,D...
YAP1 Inhibition Induces Phenotype Switching of Cancer-Associated Fibroblasts to Tumor Suppressive in Prostate Cancer.
CANCER RESEARCH
前列腺癌 (PCa) 很少对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法产生反应。癌症相关成纤维细胞（CAF）是免疫“冷”肿瘤微环境的关键组成部分，被认为是增强免疫治疗反应的有希望的靶标。在本研究中，我们旨在揭示调节 CAF 可塑性的机制，以确定将 CAF 从促肿瘤表型转变为抗肿瘤表型的潜在策略，并增强 ICB 在 PCa 中的疗效。四个 PCa 单细胞 RNA 测序数据集的整合定义了促肿瘤和抗肿瘤 CAF，RNA 测序、流式细胞术和 PCa 类器官模型证明了两种 CAF 亚型的功能。细胞外基质相关CAF（ECM-CAF）促进胶原沉积和癌细胞进展，淋巴细胞相关CAF（Lym-CAF）表现出抗肿瘤表型并诱导CD8 T细胞的浸润和激活。 YAP1 活性调节 ECM-CAF 表型，YAP1 沉默促进向 Lym-CAF 的转换。 NF-κB p65是Lym-CAF亚群中的核心转录因子，YAP1抑制p65的核转位。体内 ECM-CAF 中 YAP1 的选择性耗竭促进了 CD8 T 细胞浸润和激活，并增强了 PCa 中抗 PD-1 治疗的治疗效果。总体而言，这项研究揭示了 PCa 中 CAF 特性的调节机制，并强调了改变 CAF 亚型以抑制肿瘤生长并增加对 ICB 敏感性的治疗策略。
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CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 20
AfrasyabKhan,YaoZhan...
NF-κB role on tumor proliferation, migration, invasion and immune escape.
CANCER GENE THERAPY
核因子 kappa-B (NF-κB) 是一种核转录因子，在促进炎症中发挥关键作用，在长期炎症环境中可能导致癌症的发展。 NF-κB 的激活在肿瘤发生和进展的初始阶段至关重要，发生在癌前细胞和微环境中的细胞（如吞噬细胞、T 细胞和 B 细胞）中。 NF-κB的激活除了刺激血管生成、抑制细胞凋亡、促进肿瘤细胞生长外，还引起上皮间质转化和肿瘤免疫逃避。专注于免疫检查点分子的治疗策略通过使免疫系统激活针对肿瘤细胞的免疫反应，彻底改变了癌症治疗。本综述的重点是了解癌症背景下的 NF-κB 信号通路。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
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CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 22
RohiniGupta,MelanieD...
Atypical cellular responses mediated by intracellular constitutive active TrkB (NTRK2) kinase domains and a solely intracellular NTRK2-fusion oncogene.
CANCER GENE THERAPY
Trk (NTRK) 受体和 NTRK 基因融合是多种肿瘤的致癌驱动因素。尽管 Trk 受体通常在细胞表面被激活，但组成型活性 Trk 和多种细胞内 NTRK 融合癌基因的信号传导却很少被研究。在这里，我们证明细胞内的高丰度足以实现 TrkB 激酶结构域的不依赖于神经营养蛋白的组成型激活。在 HEK293 细胞中，组成型活性 TrkB 激酶和细胞内 NTRK2 融合癌基因 (SQSTM1-NTRK2) 减少了肌动蛋白丝状伪足动力学，磷酸化了 FAK，并改变了细胞形态。非典型细胞反应可以用细胞内激酶结构域来模拟，该结构域不会激活 Trk 相关的 MAPK/ERK 通路。在胶质母细胞瘤样 U87MG 细胞中，TrkB 或 SQSTM1-NTRK2 的表达降低了细胞运动性并导致转录组发生剧烈变化。临床批准的 Trk 抑制剂或激酶结构域中的 Y705 突变可阻断细胞效应和转录组变化。 TrkA 和 TrkC 也出现非典型信号传导。此外，在巢蛋白阳性胶质母细胞瘤的活检中发现了非典型 pTrk 激酶的标志。因此，我们建议对 NTRK 相关（脑）肿瘤活检进行类似蛋白质印迹的免疫分析筛查，以识别具有非典型 panTrk 或磷酸化 Trk 信号的患者。此类患者可能适合接受 NTRK 抑制剂（例如 Larotretinhib 或 Entretinhib）治疗。© 2024。作者。
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