查看全部
查看全部
肿瘤
CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 22
RudongChen,HaoChen,C...
HADHA promotes glioma progression by accelerating MDM2-mediated p53 ubiquitination.
CANCER GENE THERAPY
胶质瘤是一种众所周知的侵袭性恶性肿瘤，针对中枢神经系统，患者预后较差。在这项研究中，我们着手研究羟酰辅酶A脱氢酶三功能多酶复合物α亚基（HADHA）在神经胶质瘤中的作用、其临床意义及其潜在的生物学机制。在本研究中，我们使用免疫组织化学染色来评估胶质瘤组织中 HADHA 的表达水平。我们还使用 Kaplan-Meier 方法评估了 HADHA 表达与患者生存之间的相关性。为了确定 HADHA 在神经胶质瘤细胞中的作用，我们进行了体外和体内功能丧失测定。此外，我们利用免疫共沉淀和蛋白质稳定性测定来研究神经胶质瘤中涉及 HADHA、MDM2 和 p53 的潜在机制。我们的研究结果表明神经胶质瘤表现出高水平的 HADHA。临床上，HADHA的高表达表明恶性肿瘤、复发的风险增加，生存率降低。从功能上来说，敲除 HADHA 可以导致神经胶质瘤细胞增殖减少、细胞凋亡增强并抑制迁移。从机制上讲，HADHA 通过与 MDM2 相互作用加速 MDM2 介导的 p53 泛素化。一致地，MDM2敲低或p53过表达可以减弱HADHA过表达对胶质瘤恶性进展的促进作用。我们发现 HADHA 在促进 MDM2 介导的 p53 泛素化方面的新作用，这有助于神经胶质瘤的进展。这一发现为理解神经胶质瘤的发病机制提供了新的视角，并为开发创新治疗策略提供了潜在的目标。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
Visits: 58
CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 23
HirokiNiwa,ToruNakam...
Therapeutic activity of retroviral replicating vector-mediated gene therapy in combination with anti-PD-1 antibody in a murine pancreatic cancer model.
CANCER GENE THERAPY
Toca 511是一种编码酵母胞嘧啶脱氨酶（yCD）基因的肿瘤选择性逆转录病毒复制载体，通过yCD将肿瘤内前药5-氟胞嘧啶（5-FC）转化为活性药物5-氟尿嘧啶来发挥直接抗肿瘤作用，并已证明具有治疗功效各种癌症的临床前和临床试验。 Toca 511/5-FC 治疗还可能诱导抗肿瘤免疫。在这里，我们首先在免疫功能正常的小鼠胰腺癌模型中检查了 Toca 511/5-FC 治疗激活的抗肿瘤免疫反应。然后我们评估了与抗程序性细胞死亡蛋白 1 抗体联合使用所达到的治疗效果。在双侧皮下肿瘤模型中，与对照组相比，未转导 Toca 511 的对侧肿瘤中观察到 CD8 T 细胞介导的细胞毒性增强，T 细胞浸润增加。此外，治疗期间 CD8 T 细胞上 T 细胞共抑制受体的表达水平增加。在双侧皮下肿瘤模型中，联合治疗显示出比任一单一治疗显着更强的肿瘤生长抑制作用。在原位肿瘤和腹膜播散模型中，联合治疗导致转导的原位肿瘤和未转导的腹膜播散完全消退。因此，Toca 511/5-FC 治疗诱导了全身抗肿瘤免疫反应，联合疗法可能成为治疗转移性胰腺癌的一种有前途的临床策略。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc 的独家许可。
Visits: 55
CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 24
VerenaSilvaSantos,Ga...
Atypical phosphatase DUSP11 inhibition promotes nc886 expression and potentiates gemcitabine-mediated cell death through NF-kB modulation.
CANCER GENE THERAPY
胰腺导管腺癌（PDAC）是所有实体瘤中最致命的癌症之一。一线治疗依赖于吉西他滨 (Gem)，尽管治疗方法有所改进，但难治性仍然是一个普遍的挑战。近年来，破译反馈环如何控制耐药信号通路的尝试引起了人们的关注，特别是磷酸酶的作用。在这项研究中，进行了基于 CRISPR/Cas9 的表型筛选，以鉴定可能对 PDAC 细胞中 Gem 反应起作用的双特异性磷酸酶 (DUSP) 家族成员。该方法揭示了非典型 RNA 磷酸酶 DUSP11 是一个潜在靶标，其抑制作用导致 PDAC 细胞对 Gem 的脆弱性。 DUSP11 基因抑制损害细胞存活并促进细胞凋亡，协同增强 Gem 细胞毒性。对 PDAC 人类样本的 RNA-seq 数据进行计算机转录组分析，发现 NF-ĸB 信号通路与 DUSP11 上调高度相关。一致地，在体外抑制 DUSP11 后，Gem 诱导的 NF-ĸB 磷酸化被阻断。从机制上讲，我们发现 PDAC 细胞暴露于 Gem 后，DUSP11 直接影响 nc886 表达并调节 PKR-NF-ĸB 信号级联，从而抵抗 Gem 诱导的细胞死亡。总之，本研究提供了有关 DUSP11 在 RNA 生物学中的作用和 PDAC 细胞中 Gem 反应的新见解。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
Visits: 56
CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 24
LiZhang,HongGu,XinLi...
Pathophysiological role of ion channels and transporters in hepatocellular carcinoma.
CANCER GENE THERAPY
肝细胞癌（HCC）的发病率在全球范围内逐年持续增加，HCC已成为癌症相关死亡的常见原因。尽管在了解 HCC 发展的分子机制方面取得了很大进展，但 HCC 的治疗仍然是一个巨大的挑战。因此，HCC患者的生存和预后仍然极差。近年来，离子通道在疾病发病机制中的作用已成为研究热点。在正常肝组织中，离子通道和转运蛋白维持水和电解质平衡以及酸碱稳态。然而，这些离子通道和转运蛋白的功能障碍可导致HCC的发生和进展，因此这些离子通道和转运蛋白有望成为新的治疗靶点。在这篇综述中，综述了与 HCC 相关的离子通道和转运蛋白，并提出了新的有效疗法的潜在靶标。© 2024。作者。
Visits: 52
CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 27
HangyuZhang,YiqingRe...
The long-term effectiveness and mechanism of oncolytic virotherapy combined with anti-PD-L1 antibody in colorectal cancer patient.
CANCER GENE THERAPY
众所周知，结直肠癌（CRC）对免疫疗法具有抵抗力。在我们的 I 期临床试验中，一名患者在溶瘤病毒疗法和免疫疗法联合治疗期间实现了 313 天的长期缓解。为了更深入地了解潜在的分子机制，我们对这名患者和三名无反应者进行了全面的多组学分析。我们的研究表明，最初，与无应答者相比，该应答者的肿瘤微环境 (TME) 呈现出最小的 T 细胞和自然杀伤细胞浸润，以及相对较高的巨噬细胞存在。值得注意的是，在治疗期间，应答者肿瘤组织中的 CD4 T 细胞、CD8 T 细胞和 B 细胞逐渐增加。与此同时，与 T 细胞激活和细胞毒性相关的转录因子（包括 GATA3、EOMES 和 RUNX3）显着上调。此外，对应答者外周血样本的动态监测显示，循环肿瘤 DNA (ctDNA) 迅速减少，表明其作为治疗效果的早期血液生物标志物的潜力。总的来说，我们的研究结果证明了联合溶瘤病毒疗法和免疫疗法对某些 CRC 患者的有效性，并提供了分子证据，表明病毒疗法有可能将“冷”TME 转变为“热”TME，从而提高对免疫疗法的敏感性。© 2024。作者（ s）。
Visits: 50
CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 28
QunZhang,ZhouyuanDu,...
ZDHHC1 downregulates LIPG and inhibits colorectal cancer growth via IGF2BP1 Palmitoylation.
CANCER GENE THERAPY
脂质代谢的改变被认为是结直肠癌（CRC）的标志特征。蛋白质 S-棕榈酰化在许多不同的细胞过程中发挥着关键作用，包括蛋白质-脂质相互作用。锌指 DHHC-Type Containing 1（ZDHHC1，也称为 ZNF377）属于棕榈酰转移酶 ZDHHC 家族，是一种潜在的肿瘤抑制因子。然而，我们对 ZDHHC1 在 CRC 中的功能作用的了解有限。我们发现 ZDHHC1 表达在 CRC 组织中下调，并且低水平的 ZDHHC1 与不良预后相关。功能研究表明，ZDHHC1 在体外和体内抑制 CRC 细胞增殖和侵袭。我们还发现脂肪酶 G (LIPG) 受到 ZDHHC1 的负向调节，并通过脂质储存在 CRC 细胞生长中发挥关键作用。此外，我们证明 ZDHHC1 作为 IGF2BP1 棕榈酰化酶发挥作用，诱导 IGF2BP1-C337 处的 S-棕榈酰化，从而通过 m6A 修饰下调 LIPG 表达。机制研究表明，ZDHHC1/IGF2BP1/LIPG 信号轴与抑制 CRC 细胞生长有关。我们的研究揭示了 ZDHHC1 在 CRC 中的潜在作用，包括通过 IGF2BP1 的棕榈酰化以 m6A 依赖性方式降低 LIPG mRNA 的稳定性，从而抑制 CRC 生长。© 2024。作者。
Visits: 52
CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 29
XiongGuo,BinMu,LinZh...
Rabenosyn-5 suppresses non-small cell lung cancer metastasis via inhibiting CDC42 activity.
CANCER GENE THERAPY
转移是肺癌患者死亡的主要原因，细胞骨架重塑促进了转移，细胞骨架重塑在癌细胞迁移和侵袭中发挥着至关重要的作用。然而，参与细胞骨架重塑的细胞内运输蛋白的精确调节机制仍不清楚。在这项研究中，我们发现 Rabenosyn-5 (Rbsn) 是丝状伪足形成和肺癌转移的抑制剂。从机制上讲，Rbsn 与 CDC42 相互作用并作为 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 发挥作用，从而抑制 CDC42 活性和随后的丝状伪足形成。此外，我们发现Akt在Thr253位点磷酸化Rbsn，这种磷酸化抵消了Rbsn对CDC42活性的抑制作用。此外，我们的分析表明，Rbsn 表达在肺癌中显着下调，并且这种下降与较差的预后相关。这些发现提供了强有力的证据，支持 Rbsn 通过抑制转移来抑制肺癌进展的作用。© 2024。作者。
Visits: 49
CANCER GENE THERAPY
2024 Jul 31
ArunKhattri,Nizamudd...
Switching anti-EGFR antibody re-sensitizes head and neck cancer patient following acquired resistance to cetuximab.
CANCER GENE THERAPY
西妥昔单抗可在约 13% 的头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 中诱导反应。我们描述了西妥昔单抗获得性耐药的分子机制，可以通过改用不同的抗 EGFR 抗体来克服。在三个不同的时间点收集活检：西妥昔单抗开始使用前 (PRE-cetux)、西妥昔单抗获得性耐药时 (AR-cetux) 和杜利戈珠单抗获得性耐药时 (AR-duligo)。使用肿瘤和正常全外显子组测序、RNASeq 和超深覆盖的靶向面板测序来分析活检，以生成差异突变和表达谱。 WES 和靶向测序分析在 AR-cetux 活检中发现了 EGFR p.G465R 胞外域突变。此外，RNASeq证实了该突变在肿瘤组织中的表达。该突变阻止了西妥昔单抗与 EGFR 的结合，并且在 PRE-cetux 和 AR-duligo 活检中不存在，表明西妥昔单抗获得性耐药的潜在机制。分子动力学模拟证实 duligotuzumab 可有效结合带有 p.G465R 突变的 EGFR。有趣的是，与野生型 EGFR 相比，p.G465R 突变提高了 duligotuzumab-EGFR 复合物的稳定性。这是第一份关于 EGFR ECD 突变与西妥昔单抗获得性耐药相关的报告，需要进一步验证。我们建议对最初具有西妥昔单抗获益的特定患者应考虑进行适当的连续突变分析来识别 ECD 突变。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
Visits: 49
CANCER GENE THERAPY
2024 Aug 09
ShufengXie,HuiLiu,Sh...
Arsenic trioxide and p97 inhibitor synergize against acute myeloid leukemia by targeting nascent polypeptides and activating the ZAKα-JNK pathway.
CANCER GENE THERAPY
三氧化二砷（ATO）在治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）方面表现出显着的疗效，主要是通过促进 PML-RARα 融合蛋白的降解。然而，单独使用 ATO 无法为非 APL 急性髓系白血病 (AML) 患者带来任何生存获益，并且与其他药物联合使用时疗效有限。在这里，我们探讨了 ATO 在 APL 中的一般毒性机制，以及可以与 ATO 组合对其他 AML 表现出协同致死作用的潜在药物。我们证明 PML-RARα 降解和 ROS 上调不足以导致 APL 细胞死亡。基于不同AML细胞的蛋白质合成及其对ATO的敏感性，我们建立了ATO诱导的细胞死亡与蛋白质合成之间的相关性。我们的研究结果表明，ATO 通过破坏新生多肽并导致核糖体停滞来诱导细胞死亡，同时激活 ZAKα-JNK 通路。此外，ATO 诱导的应激激活了 GCN2-ATF4 通路，核糖体相关的质量控制在 p97 的帮助下清除了受损的蛋白质。重要的是，我们的数据表明，抑制 p97 增强了 ATO 杀死 AML 细胞的有效性。这些探索为确定最佳合成致死药物以增强 ATO 对非 APL AML 的治疗铺平了道路。© 2024。作者。
Visits: 53
CANCER GENE THERAPY
2024 Aug 09
TancrediDidierBazanR...
Polθ: emerging synthetic lethal partner in homologous recombination-deficient tumors.
CANCER GENE THERAPY
合成致死 (SL) 领域最引人注目的发现是，含有同源修复 (HR) 基因缺陷（例如 BRCA1/2）的肿瘤对 PARP 抑制剂 (PARPis) 过敏。尽管最初对 PARPi 有反应，但 BRCA1/2 基因和 PARPi 之间合成致死相互作用的外显率并不完整。因此，很大一部分 HR 缺陷肿瘤会经历内在或获得性耐药，这是临床研究的一个关键挑战。 SL 的扩展概念正在开辟新的途径，包括新形式的遗传相互作用，不仅研究成对基因的传统 SL，还研究调节相同基本生存细胞功能的生物途径之间的 SL。在此背景下，最近的研究表明 HR 和 theta 介导的末端连接 (TMEJ) 途径表现出 SL。 DNA 聚合酶 theta (Polθ) 由 POLQ 基因编码，是 TMEJ 的关键组成部分，TMEJ 是一种重要的备用途径，具有本质诱变性，可在非同源末端连接 (NHEJ) 和连接时修复切除的双链断裂 (DSB)。人力资源受损。 Polθ 在正常组织中广泛表达，在多种癌症中过度表达，通常与不良预后和较短的无复发生存期相关。值得注意的是，HR 缺陷的肿瘤细胞呈现出容易出错的 TMEJ 通路的特征突变特征。根据这一观察，HR 蛋白（例如 BRCA1 或 BRCA2）的丢失有助于增加 TMEJ 特异性基因组图谱，表明 POLQ 和 HR 基因丢失之间存在合成致死相互作用，并导致人们对 Polθ 作为一种新的治疗方法产生了兴趣。 BRCA1/2 相关肿瘤的潜在治疗靶点。这篇综述总结了 POLQ 和 HR 基因在 DNA DSB 修复中的共同作用、使用 Polθ 抑制剂治疗 HR 缺陷性肿瘤并克服 BRCA 回复突变的早期临床试验负责治疗耐药性，以及 Polθ 的新颖多效性，为开发未探索的合成致死策略铺平了道路。© 2024。作者。
Visits: 55