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肿瘤
CANCER GENE THERAPY
2024 Aug 10
CongWang,ChenguangBa...
UGT1A7 altered HER2-positive breast cancer response to trastuzumab by affecting epithelial-to-mesenchymal transition: A potential biomarker to identify patients resistant to trastuzumab treatment.
CANCER GENE THERAPY
HER2 阳性 (HER2) 乳腺癌占所有乳腺癌的 20-30%。尽管曲妥珠单抗显着提高了HER2乳腺癌患者的生存率，但超过70%的患者在治疗一年内出现耐药性。对来自 GSE15043 的曲妥珠单抗敏感和耐药 HER2 乳腺癌细胞系进行差异基因表达分析，以确定与曲妥珠单抗耐药性相关的生物标志物。从对曲妥珠单抗治疗敏感或耐药的临床 HER2 乳腺癌肿瘤样本中收集的 FFPE 组织中证实了差异生物标志物表达。 UGT1A7 是糖醛酸转移酶家族的成员，与曲妥珠单抗耐药相关。 UGT1A7 表达在曲妥珠单抗耐药的肿瘤组织和产生曲妥珠单抗耐药的细胞系 (BT474TR) 中下调。 BT474TR 中 UGT1A7 的过度表达恢复了它们对曲妥珠单抗治疗的敏感性，而亲本细胞中 UGT1A7 表达的下调导致了曲妥珠单抗耐药。重要的是，UGT1A7 定位于内质网并改变应激反应。此外，下调 UGT1A7 表达通过影响 TWIST、SNAIL 和 GRP78 表达以及 AMP 激活蛋白激酶信号通路促进上皮间质转化 (EMT)，从而导致曲妥珠单抗耐药。这项研究证明了 UGT1A7 在肿瘤对曲妥珠单抗反应中的重要作用和新机制。 UGT1A7 低表达在 EMT 中发挥重要作用，并导致曲妥珠单抗耐药。 UGT1A7 有潜力被开发为生物标志物，用于识别对曲妥珠单抗治疗耐药的患者。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
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CANCER GENE THERAPY
2024 Aug 10
ZhiyuanFan,WenjingYa...
PHF10 inhibits gastric epithelium differentiation and induces gastric cancer carcinogenesis.
CANCER GENE THERAPY
胃癌（GC）的特点是分化障碍，其确切机制仍不清楚。我们之前的研究表明，PHF10 在 GC 中表现出致癌特性，其组织学表现表明 PHF10 在调节 GC 分化障碍中具有潜在作用。这项研究揭示了GC组织中PHF10的显着上调，与分化水平呈负相关。研究发现 PHF10 会阻碍 GC 细胞的分化，同时促进其干性特性。这归因于 PHF10 和 E2F1 之间形成正反馈环，导致 GC 中表达水平失调。此外，发现 PHF10 通过 SWI/SNF 复合物的组装介导 GC 细胞中靶基因 DUSP5 的转录抑制，导致 pERK1/2 水平升高。在GC组织中，E2F1或PHF10的表达与DUSP5之间呈负相关，而E2F1或PHF10的表达与pERK1/2之间呈正相关。其他拯救实验证实，PHF10 对 GC 细胞分化的抑制作用依赖于 DUSP5-pERK1/2 轴。涉及 E2F1-PHF10-DUSP5-pERK1/2 的信号级联被确定为调节 GC 细胞分化和干细胞性的重要参与者。 PHF10 成为 GC 分化诱导治疗的一个有前景的靶标。© 2024。作者。
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CANCER GENE THERAPY
2024 Aug 10
YanlinGuo,XiaohuiWan...
The splicing factor SF3B1 confers ferroptosis resistance and promotes lung adenocarcinoma progression via upregulation of SLC7A11.
CANCER GENE THERAPY
本研究旨在探讨SF3B1在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义、生物学功能和分子机制。根据 TCGA 数据和免疫组织化学，肺鳞状细胞癌和肺腺癌 (LUAD) 组织中 SF3B1 mRNA 和蛋白水平均升高。值得注意的是，LUAD 中 SF3B1 的高表达与淋巴结转移增加显着相关。涉及 SF3B1 敲低和过表达的功能实验表明 SF3B1 促进 LUAD 细胞的增殖、侵袭和迁移。此外，SF3B1 抑制剂 pladienolide-B 在体外和体内均减弱了 LUAD 细胞的攻击行为。 RNA测序分析表明，与各自的对照组相比，SF3B1敲低组和SF3B1抑制剂组中的差异表达基因在铁死亡相关通路中富集。通过检测谷胱甘肽消耗、脂质过氧化以及使用透射电子显微镜观察形态变化，验证了 SF3B1 在 LUAD 细胞中的抗铁死亡作用。这一过程被证实独立于细胞凋亡和自噬，铁死亡诱导剂erastin、细胞凋亡抑制剂Z-VAD-FMK和自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤的作用证明了这一点。拯救实验表明，LUAD 中 SF3B1 的抗铁死亡作用部分是通过上调 SLC7A11 的表达来介导的。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
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CANCER CELL
2024 Aug 12
TongchenHe,LanboXiao...
Targeting the mSWI/SNF complex in POU2F-POU2AF transcription factor-driven malignancies.
CANCER CELL
POU2F3-POU2AF2/3 转录因子复合物是簇细胞谱系和簇细胞样小细胞肺癌 (SCLC) 的主要调节因子。在这里，我们确定了 SCLC (SCLC-P) 的 POU2F3 分子亚型对哺乳动物开关/蔗糖不可发酵 (mSWI/SNF) 染色质重塑复合物活性的特定依赖性。用 mSWI/SNF ATP 酶的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂处理 SCLC-P 细胞，可将 POU2F3 及其共激活剂从染色质中驱逐出来，并减弱下游信号传导。依赖于 POU2F1/2 辅因子 POU2AF1 的 B 细胞恶性肿瘤也对 mSWI/SNF ATP 酶降解剂敏感，治疗会导致染色质驱逐 POU2AF1 和 IRF4，并减少多发性骨髓瘤细胞中的 IRF4 信号传导。口服生物可利用的 mSWI/SNF ATP 酶降解剂可显着抑制 SCLC-P 和多发性骨髓瘤临床前模型中的肿瘤生长，且无毒性迹象。这项研究表明，POU2F-POU2AF 驱动的恶性肿瘤对 mSWI/SNF 复合物具有内在依赖性，代表治疗脆弱性。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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CANCER CELL
2024 Aug 12
AmodASarnaik,Patrick...
Tumor-infiltrating lymphocytes: A new hope.
CANCER CELL
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）可以从切除的肿瘤中大量扩增，并用作晚期恶性肿瘤的细胞治疗。 TIL 需要先进行预备性非清髓性化疗，然后进行简短的白细胞介素 2 疗程。在这里，我们回顾了 TIL 疗法的历史发展，并讨论了针对当前障碍的潜在解决方案，这些解决方案可能会为患有难治性晚期癌症的患者带来更广泛和更高的疗效。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CANCER CELL
2024 Aug 12
LeslieDuplaquet,Kevi...
Mammalian SWI/SNF complex activity regulates POU2F3 and constitutes a targetable dependency in small cell lung cancer.
CANCER CELL
小细胞肺癌 (SCLC) 由具有谱系特异性转录因子标记的异质亚型组成，包括 ASCL1、NEUROD1 和 POU2F3。 POU2F3 阳性 SCLC 占所有病例的 12%，唯一依赖于 POU2F3 本身；因此，减弱 POU2F3 表达的方法可能代表新的治疗机会。在这里，我们使用基因组规模筛选 POU2F3 表达和 SCLC 增殖的调节因子，将 mSWI/SNF 复合物定义为 POU2F3 阳性 SCLC 特有的首要依赖性。值得注意的是，化学破坏 mSWI/SNF ATPase 活性会减弱所有 POU2F3 阳性 SCLC 的增殖，而通过 BRD9 降解破坏非典型 BAF (ncBAF) 对纯非神经内分泌 POU2F3-SCLC 有效。 mSWI/SNF 针对 POU2F3 介导的基因调控网络的核心基因位点并维持其可访问性。最后，SMARCA4/2 ATPase 和 BRD9 的临床级药理破坏可降低 POU2F3-SCLC 肿瘤生长并提高体内存活率。这些结果证明了 mSWI/SNF 介导的 POU2F3 致癌程序的治理，并表明 mSWI/SNF 抑制可作为 POU2F3 阳性 SCLC 的治疗策略。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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CANCER CELL
2024 Aug 12
HelenMMcRae,DianaCHa...
Transcription factor dependencies identify BAF-dependent cancers.
CANCER CELL
在《癌细胞》中，Bolomsky 等人、Duplaquet 等人和 He 等人。鉴定依赖于 BAF 染色质重塑复合物的癌症，特别是 IRF4 驱动的多发性骨髓瘤和 POU2F3 亚型小细胞肺癌，突出了 BAF 复合物抑制剂/降解剂的潜在治疗应用。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CANCER CELL
2024 Aug 12
SiyuanYou,ShuqinLi,L...
Lymphatic-localized Treg-mregDC crosstalk limits antigen trafficking and restrains anti-tumor immunity.
CANCER CELL
肿瘤微环境（TME）对肿瘤生长和免疫治疗效果具有重大影响。然而，TME 内驱动这些效应的精确细胞相互作用和空间组织仍然难以捉摸。使用先进的多重成像技术，我们发现调节性 T 细胞 (Treg) 在外周肿瘤基质的淋巴管周围聚集。这种局部积累是由富含免疫调节分子 (mregDC) 的成熟树突细胞促进的，这些细胞促进 Tregs 的趋化性，建立淋巴周围 Treg-mregDC 生态位。在这个生态位中，mregDC 促进 Treg 激活，进而抑制肿瘤抗原向引流肠系膜淋巴结的运输，从而阻碍抗肿瘤适应性免疫反应的启动。破坏 Treg 向 mregDC 的募集可抑制肿瘤进展。我们的研究为 TME 的组织以及淋巴细胞和骨髓细胞之间的局部串扰如何抑制抗肿瘤免疫反应提供了宝贵的见解。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CANCER CELL
2024 Aug 12
CarolinaMangana,Barb...
Perilymphatic regulatory T cell-dendritic cell interactions represent a novel axis of immunosuppression in cancer.
CANCER CELL
树突状细胞是适应性抗肿瘤免疫的关键诱导剂。然而，它们的成熟、激活和迁移通常在肿瘤微环境中受到损害。在本期中，您等人。展示了通过与外淋巴龛中的调节性 T 细胞相互作用介导的树突状细胞功能抑制的新轴。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CANCER CELL
2024 Aug 12
JiaweiLv,Ling-XinXu,...
Longitudinal on-treatment circulating tumor DNA as a biomarker for real-time dynamic risk monitoring in cancer patients: The EP-SEASON study.
CANCER CELL
由于治疗相关的肿瘤演变，癌症患者的复发风险可能会在治疗期间发生变化。然而，缺乏可以监测这些变化的生物标志物。在这里，我们研究了通过液体活检追踪循环肿瘤 DNA (ctDNA) 动态是否可以告知实时复发风险。鼻咽癌 (NPC) 提供了一种理想的模型，可以灵敏地检测无细胞 Epstein-Barr 病毒 (EBV) DNA (cfEBV DNA)（一种 ctDNA）。我们开展了 EP-SEASON 研究 (NCT03855020)，前瞻性招募了 1,000 名鼻咽癌患者，在 11 个时间点接受符合方案的 cfEBV DNA 评估，并接受序贯放化疗。在新辅助化疗和放疗期间，纵向 cfEBV DNA 显示出不同的模式。尽管 cfEBV DNA 在每个时间点都具有预后意义，但实时复发风险与 cfEBV DNA 动态同步变化。此外，我们还确定了与不同生存结果相关的全程 ctDNA 变化动态的表型。总之，跟踪治疗中的纵向 ctDNA 可以预测实时复发风险，促进风险适应、个性化的患者管理。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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