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肿瘤
BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS
2024 Jul 25
AishwaryaBudhkar,Ziy...
xSiGra: explainable model for single-cell spatial data elucidation.
BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS
空间成像技术的最新进展彻底改变了单细胞水平上高分辨率多通道图像、基因表达和空间位置的获取。我们的研究引入了 xSiGra，一种可解释的基于图形的人工智能模型，旨在通过利用空间成像技术的多模态特征来阐明已识别的空间细胞类型的可解释特征。通过构建以免疫组织学图像和基因表达作为节点属性的空间细胞图，xSiGra 采用混合图转换器模型来描绘空间细胞类型。此外，xSiGra 集成了梯度加权类激活映射组件的新变体，以揭示可解释的特征，包括各种细胞类型的关键基因和细胞，从而促进从空间数据中获得更深入的生物学见解。通过对现有方法进行严格的基准测试，xSiGra 在不同的空间成像数据集上展示了卓越的性能。 xSiGra 在肺肿瘤切片上的应用揭示了细胞的重要性评分，说明细胞活性不仅由其自身决定，而且还受到邻近细胞的影响。此外，利用已识别的可解释基因，xSiGra 揭示了内皮细胞亚群与肿瘤细胞的相互作用，表明其在复杂细胞相互作用中的异质性潜在机制。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。
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BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS
2024 Jul 25
HarrisonAnthony,Cath...
Performance assessment of computational tools to detect microsatellite instability.
BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS
微卫星不稳定性 (MSI) 是多种癌症类型中常见的一种现象，可用作帮助指导免疫检查点抑制剂治疗的生物标志物。为了促进这一点，研究人员开发了计算工具，使用下一代测序数据将样本分类为具有高微卫星不稳定性或微卫星稳定。大多数这些工具的发布范围和用途不明确，并且尚未进行独立基准测试。为了解决这些问题，我们评估了八种领先的 MSI 工具在包含多种测序方法的几个独特数据集上的性能。虽然我们能够在全外显子组测序数据上复制每个工具的原始发现，但大多数工具在全基因组测序数据上的曲线值下具有较差的接收者操作特性和精确回忆面积。我们还发现他们彼此之间以及与商业 MSI 软件在基因组数据上缺乏一致性，并且最佳阈值截止值因测序类型而异。最后，我们测试了专门为 RNA 测序数据设计的工具，发现它们的性能优于为 DNA 测序数据设计的工具。总之，两种工具（MSIsensor2、MANTIS）在几乎所有数据集上都表现良好，但当所有数据集组合在一起时，它们的精度会下降。我们的结果警告说，MSI 工具在除最初评估数据集以外的数据集上的性能可能要低得多，对于 RNA 测序工具来说，甚至在创建它们的数据类型上表现不佳。© 作者(s) 2024。由牛津大学出版社出版。
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BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS
2024 Jul 25
BenjaminTam,PhilipNa...
Comprehensive classification of TP53 somatic missense variants based on their impact on p53 structural stability.
BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS
体细胞变异是导致包括癌症在内的人类疾病的主要遗传变异类型。在已鉴定的大量体细胞变异中，许多体细胞变异，特别是错义变异的功能影响仍不清楚。功能信息的缺乏阻碍了将丰富的变异数据转化为临床应用。我们之前开发了一种名为 Ramachandran 图分子动力学模拟 (RP-MDS) 的方法，旨在根据种系错义变异对蛋白质结构稳定性的影响来预测其功能，并成功应用于预测多种未分类种系错义变异的有害性。癌症基因。我们假设，无论其遗传起源如何，体细胞错义变异和种系错义变异可能对其受影响的蛋白质结构的稳定性产生类似的影响。因此，为种系错义变异设计的 RP-MDS 方法也应适用于预测体细胞错义变异的功能。在当前的研究中，我们使用 TP53 中的体细胞错义变异作为模型来检验我们的假设。在分析的 397 个体细胞错义变异中，RP-MDS 预测有 195 个 (49.1%) 变异是有害的，因为它们显着扰乱了 p53 结构。通过使用 p53-p21 启动子-绿色荧光蛋白 (GFP) 报告基因检测，结果在很大程度上得到了验证。我们的研究表明，可以通过参考其对蛋白质结构稳定性的影响来识别有害的体细胞错义变异。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。
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BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
2024 Jul 31
OsbaldoLopez-Charcas...
Blockade of CaV3 calcium channels and induction of G0/G1 cell cycle arrest in colon cancer cells by gossypol.
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
胃肠道肿瘤过度表达电压门控钙 (CaV3) 通道（CaV3.1、3.2 和 3.3）。 CaV3 通道调节结直肠癌细胞生长和凋亡。棉酚是一种在棉花植物中发现的多酚醛，具有抗肿瘤特性并抑制 CaV3 电流。对 CaV3 通道上的棉酚阻断机制及其在表达 CaV3 亚型的结肠癌细胞中的潜在抗癌作用进行了系统研究。使用公共存储库分析了胃肠癌中以及人结直肠癌细胞系 HCT116、SW480 和SW620。通过结合异源表达系统和膜片钳实验研究了棉酚对 CaV3 通道的阻断机制。通过细胞增殖、活力和细胞周期测定来评估棉酚的抗肿瘤特性。使用胞质和内质网 (ER) Ca2 指标评估 Ca2 动力学。高水平的 CaV3 转录本与胃肠道癌症的不良预后相关。棉酚对 CaV3 亚型的阻断是浓度和用途依赖性的，与 CaV3 通道的闭合、激活和失活构象相互作用。棉酚和 CaV3 通道下调分别通过将细胞周期阻滞在 G0/G1 和 G2/M 期来抑制结直肠癌细胞增殖。 CaV3 通道是结直肠癌细胞内质网矢量 Ca2 摄取的基础。棉酚差异性阻断 CaV3 通道，其抗癌活性与结直肠癌细胞中高水平的 CaV3.1 和 CaV3.2 相关。 CaV3 调节结直肠癌细胞中的细胞增殖和 Ca2 动态。了解这种阻断机制可能会改善癌症治疗。© 2024 作者。约翰·威利出版的《英国药理学杂志》
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BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
2024 Aug 11
SunRuixin,LiuYifan,S...
Dual targeting chimeric antigen receptor cells enhance antitumour activity by overcoming T cell exhaustion in pancreatic cancer.
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
尽管我们之前的数据表明，紧密蛋白 18 亚型 2 (CLDN18.2) 靶向嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在 CLDN18.2 阳性胃癌中显示出显着的临床疗效，但其在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中的疗效有限。肿瘤微环境（TME）是CAR-T功效的主要障碍之一，重塑TME可能是克服这一障碍的可能方法。 PDAC的TME的特点是大量的癌症相关成纤维细胞（CAF），阻碍了CLDN18.2靶向的CAR-T细胞的浸润和功能。成纤维细胞活化蛋白α（FAP）的表达是活性CAF的重要特征，为消除CAF提供了潜在的靶点。在本研究中，我们生成了10个FAP/CLDN 18.2双靶向CAR-T细胞并评估了它们的抗肿瘤能力与传统的CAR-T细胞相比，一些双靶向CAR-T细胞在小鼠胰腺癌中表现出更好的治疗效果。此外，具有更好抗肿瘤效果的双靶点CAR-T细胞可以抑制骨髓源性抑制细胞（MDSC）的募集，从而改善免疫抑制性TME，从而有助于CD8 T细胞的存活。此外，双靶向CAR-T细胞通过转化TGF-β依赖的方式减少了T细胞的耗竭。双靶向CAR-T细胞获得了T效应功能的增强、T细胞耗竭的抑制以及肿瘤微环境的改善。我们的研究结果为 PDAC 中双靶向 FAP/CLDN 18.2 CAR-T 细胞治疗提供了理论依据。© 2024 英国药理学会。
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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2024 Aug 05
JunHoYi,SeokJinKim,D...
Combination of rituximab and methotrexate followed by rituximab and cytarabine in elderly patients with primary central nervous system lymphoma.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的最佳治疗策略尚未确定，特别是对于老年人。在本研究中，我们进行了一项 II 期研究，以评估利妥昔单抗联合大剂量 MTX，随后利妥昔单抗联合阿糖胞苷对 60 岁以上新诊断 PCNSL 患者的疗效和安全性。患者接受大剂量甲氨蝶呤加利妥昔单抗的诱导治疗，然后接受两个周期的阿糖胞苷加利妥昔单抗的巩固治疗。主要终点是 2 年无进展生存率 (PFS)。总共招募了 35 名患者，中位年龄为 73 岁（范围：60-81 岁）。诱导治疗后，完全缓解（PR）和部分缓解（PR）分别为 56% 和 20%。 26名患者进行了巩固治疗；完成率和 PR 分别为 59% 和 9%。中位随访时间为 36.0 个月后，2 年 PFS 率为 58.7%。治疗总体耐受性良好，只有三名患者因毒性退出研究，并且没有报告与治疗相关的死亡。 2年总生存率为77.9%。目前的研究可能表明对 60 岁以上的 PCNSL 患者给予高剂量 MTX 加阿糖胞苷的可行性以及添加利妥昔单抗的潜在作用。© 2024 英国血液学会和 John Wiley
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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2024 Aug 07
SamanthaAHershenfeld...
Single gene mutations and prognosis in limited-stage follicular lymphoma treated with radiation therapy.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
放疗通常用于治疗局限性滤泡性淋巴瘤（FL），但一半患者最终会复发。我们假设特定基因突变的存在可以预测结果。我们对 117 名接受放疗的局限性 FL 患者的 69 基因组进行了靶向测序，并鉴定了反复突变的基因。 CREBBP 突变最频繁，突变的 CREBBP 与较差的无进展生存期相关，但在错误发现率调整后则不然。这种关联未能在独立队列中得到验证。我们的结论是，反复出现的基因突变并不能预测这种情况下的结果。替代生物标志物可能会提供更好的预后见解。© 2024 作者。英国血液学杂志由英国血液学会和约翰·威利出版
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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2024 Aug 11
MatthewRWilson,KateC...
Central nervous system prophylaxis in large B-cell lymphoma: A British Society for Haematology Good Practice Paper.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
本良好实践文件为有中枢神经系统复发风险的大 B 细胞淋巴瘤患者的基线调查、风险分层和预防性干预措施的使用提供了建议。详细讨论了质疑高剂量甲氨蝶呤在这种临床情况中的作用的最新证据。© 2024 英国血液学会和 John Wiley
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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2024 Aug 13
HowardLopesRibeiroJú...
Molecular monitoring of myelodysplastic neoplasm: Don't just watch this space, consider the patient's ancestry.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
骨髓增生异常肿瘤 (MDS) 的异质性不仅限于突变多样性，还包括显着的种族变异性，这一因素尚未得到充分研究。虽然 IPSS-M 预后工具的开发增进了我们对 MDS 的理解，但其对主要来自欧洲队列的数据的依赖限制了其对非欧洲人群的适用性。 Duployez 等人的综述强调了 MDS 中分子标记对于个性化治疗和疾病监测的重要性，但没有解决遗传血统的影响。该评论批评了 IPSS-M 的 110 名巴西患者样本有限，质疑其是否足以反映患者血统对预后准确性的影响。鉴于不同种族群体之间可能存在不同的突变谱和预后影响，迫切需要强有力的基因组谱系研究。这些研究应按种族背景对 MDS 患者进行分层，以调查突变发生率和影响，从而验证 IPSS-M 并有可能识别新的预后标志物。将种族多样性纳入预后模型对于确保其真正具有普遍性和包容性至关重要，从而改善所有 MDS 患者的个性化治疗和护理。评论：Duployez 和“Preudhomme”。监测骨髓增生异常综合征治疗中的分子变化。 Br J Haematol 2024（印刷前在线）。 doi: 10.1111/bjh.19614.© 2024 英国血液学会和 John Wiley
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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2024 Aug 13
Jian-RongLi,VikramRS...
Prognostic stratification in DLBCL patients with aberrant MYC gene.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种异质性疾病，其特征是部分患者表现出治疗耐药性和预后不良。基因组检测已广泛用于识别以 MYC、BCL2 和 BCL6 基因重排为特征的高危个体。这些患者通常会接受更积极的治疗；然而，他们的治疗结果仍然存在显着差异。本研究引入了源自基因表达谱的 MYC 特征评分 (MYCSS)，专门用于评估 DLBCL 患者的 MYC 过度激活。 MYCSS 在多个独立队列中进行了验证，以评估其根据 MYC 相关遗传和分子畸变对患者进行分层的能力，与传统 MYC 生物标志物相比，提高了预后评估的准确性。我们的结果表明，与专注于遗传畸变的传统 MYC 生物标志物相比，MYCSS 显着提高了预后准确性。更重要的是，我们发现近 50% 被传统 MYC 指标确定为高风险的患者实际上与那些没有 MYC 畸变的患者有着相似的生存前景。这些患者可能会受益于基于 GCB 的标准疗法，而不是更积极的治疗。 MYCSS 提供了一个强大的签名，可以识别高风险患者，有助于 DLBCL 的精准治疗，并最大程度地减少过度治疗的可能性。© 2024 英国血液学会和 John Wiley
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