虽然免疫检查点抑制剂 (ICI) 在程序性死亡配体 1 高 (PD-L1high) 晚期胃食管腺癌 (GEAC) 中的疗效已得到充分证实，但其在 PD-L1low GEAC 中的疗效仍存在重大争议。为了阐明 ICI 在 PD-L1low 和 PD-L1阴性 GEAC 中的益处，我们利用从关键试验的 Kaplan-Meier (KM) 图提取的个体患者数据 (IPD) 进行了分析。随机临床试验的 KM 曲线调查了 ICI 的疗效高级 GEAC 的 ICI 摘自已发表的文章。 IPD 是从报告的曲线中提取的，对于未报告的 KM 图，KMSubtraction 用于检索生存数据。对 PD-L1low 肿瘤进行了患者水平的荟萃分析。在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的情况下，汇总了来自 KEYNOTE-859 的 PD-L1 组合阳性评分 (CPS) 1-4 亚组 KM 图、CHECKMATE-649 和 RATIONALE-305 在添加抗程序性细胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）药物后显示出适度的总生存 (OS) 益处 [风险比 (HR) 0.868，P = 0.018] 。同样，我们对 KEYNOTE-859、KEYNOTE-062 和 RATIONALE-305 中的 PD-L1 CPS 1-9 亚组进行的 IPD 荟萃分析显示了适度的 OS 获益（HR 0.840，P = 0.002。）相反，当 CPS 5将 KEYNOTE-859 和 RATIONALE-305 的 -9 亚组 KM 图合并在一起，在 ICI 化疗组中未发现显着的 OS 获益（HR 0.867，P = 0.181），尽管该亚组相对较小。在 PD-L1low HER 中-2 负 GEAC，一线 ICI 的好处虽然不大，但很显着。需要进一步的转化工作，以更好地选择在这种情况下可以从免疫治疗中受益的患者。同时，必须考虑替代治疗方案，例如用于治疗 Claudin18.2 阳性疾病的 zolbetuximab。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

化学免疫疗法是新发转移性鼻咽癌（dmNPC）的一线治疗方法，额外的局部放射治疗（LRRT）可显着延长患者的生存期。然而，新发转移性鼻咽癌表现出相当大的异质性，导致患者结果存在显着差异。我们为接受一线化学免疫治疗加 LRRT 的患者开发并验证了一种预后工具，并评估局部治疗 (LT) 对不同风险水平的远处转移的益处。我们研究了 364 名接受初始铂类化疗和抗程序化治疗的 dmNPC 患者。细胞死亡蛋白 1 免疫疗法随后进行 LRRT。患者被随机分为训练组和验证组（7:3 比例）。主要终点是无进展生存期（PFS）。使用递归分区分析 (RPA) 开发了 PFS 预后模型。RPA 模型根据转移病灶数量、肝转移状态和治疗后 Epstein-Barr 病毒 DNA 水平将患者分为五个预后组。生存分析确定了三个不同的风险组。与中风险组和低风险组相比，高风险患者的 PFS 显着较差（2 年 PFS 率：训练队列：13.7% vs 69.4% vs 94.4%，P < 0.001；验证队列：7.8% vs 65.1% vs 87.3 %，P < 0.001）。我们调查了 LT 对这些风险组中远处转移的影响，发现只有中危组的患者才能从 LT 中获益（2 年 PFS 率：77.5% 对比 64.0%；风险比 = 0.535，95% 置信区间0.297-0.966，P = 0.035）。相反，在低风险（P = 0.218）和高风险亚组（P = 0.793）中没有观察到 LT 对远处转移的生存获益。我们基于 RPA 的预后模型整合了转移病灶的数量、肝转移状态和治疗后 Epstein-Barr 病毒 DNA 水平可预测接受化学免疫治疗加 LRRT 的 dmNPC 患者的 PFS。该模型提供了个性化的治疗指导，表明中危组的患者可能会从远处转移的 LT 中受益，而高危组和低危组的患者可能不会受益。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

细胞死亡是一种重要的生物现象，可分为意外细胞死亡（ACD）和程序性细胞死亡（PCD），每种死亡都表现出不同的信号传导、机制和形态特征。本文全面概述了七种类型的 ACD，包括凝固性、液化性、干酪样、脂肪性、纤维蛋白样、坏疽性和继发性坏死，并讨论了它们在缺血和炎症等情况下的病理学意义。此外，我们回顾了 PCD 的 18 种形式，包括自噬、细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、Paraptosis、铁死亡、失巢凋亡、entosis、NETosis、eryptosis、parthanatos、mitoptosis，以及新认识的类型，如 methuosis、autosis、alkaliptosis、oxeptosis、cuprotosis 和埃博西斯。还涵盖了这些细胞死亡方式对细胞过程、发育和疾病的影响，特别是在肿瘤和神经退行性疾病的背景下。此外，我们探讨了各种形式的 PCD 之间的串扰，强调细胞凋亡机制如何影响坏死性凋亡和细胞焦亡等途径。了解这种相互作用对于阐明细胞对压力的反应及其在临床应用和治疗策略中的潜在相关性至关重要。未来的研究应侧重于阐明控制不同形式的 PCD 及其相互作用的分子机制。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

本研究检查了大麻二酚 (CBD) 对口腔鳞状细胞癌细胞 (HSC-3) 的体外影响，大麻二酚 (CBD) 是大麻的主要化学成分，被提议作为癌症治疗的新型辅助疗法。细胞活力（MTT 测定） 、形态学 (SEM)、细胞凋亡和细胞周期（流式细胞术）以及 DNA 损伤（磷酸-γ-H2AX 免疫荧光）进行了评估。使用 100μM 和 1μM 之间的浓度评估细胞毒性，并选择两个浓度进行后续分析：25μM，作为有毒剂量，6.25μM，作为无毒剂量。CBD 导致细胞活力呈剂量和时间依赖性降低。 72 小时后，25μM、50μM 和 100μM 分别为 64%、96% 和 99% (p < 0.001)，细胞周期停滞在 G0-G1 期，细胞凋亡增加，特别是 25μM 在 72 小时时（ p < 0.001），25μM 时出现显着的形态变化，即使在 6.25μM 时仍然存在，考虑到高阳性细胞（5 个磷酸化 γH2AX 焦点）百分比显着增加，细胞损伤显着增加，25μM 时约为 29% 6.25μM 24 小时后为 19%。CBD 抑制口腔癌生长，导致 DNA 损伤。一般来说，诱导的细胞毒性似乎与剂量和时间相关。 CBD 剂量≥25μM 显示活力显着降低。 CBD 可能代表一种新的治疗分子，因为它具有针对口腔鳞状细胞癌的细胞毒性作用。 CBD 产生抑制作用的机制需要进一步研究。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

化疗已成为通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来激活细胞毒性T细胞反应的新兴策略，但由于肿瘤抗原呈递和T细胞不足，奥沙利铂（OXA）等化疗药物诱导的抗肿瘤免疫水平受到限制。激活。诱导自噬细胞死亡（ACD）促进肿瘤抗原的释放和树突状细胞的募集，从而增强抗肿瘤免疫反应。在这里，我们用肿瘤靶向胶束同时激活ICD和ACD，以实现增强的抗肿瘤化学免疫治疗。通过将 OXA 前药与生育酚琥珀酸酯 (TOS) 作为疏水片段结合，形成自递送胶束，并进一步封装自噬激活剂 SMER28，形成 TOPR/SMER28，其通过 c(RGDfK) 特异性靶向肿瘤细胞上的 αvβ3。细胞内化后，OXA 会响应肿瘤细胞中高浓度的还原型谷胱甘肽 (GSH) 从前药中释放出来，触发 ICD 并释放相关分子模式 (DAMP) 信号分子以刺激免疫力。同时，SMER28过度激活自噬，诱导自噬细胞死亡，进一步导致树突状细胞成熟，最终激活抗肿瘤免疫反应。在4T1荷瘤小鼠中，OXA和SMER28的组合有效抑制肿瘤生长并激活抗肿瘤免疫反应。该肿瘤靶向胶束按需释放OXA和SMER28，并通过协同ICD和ACD增强肿瘤化学免疫治疗，为抗肿瘤免疫治疗提供了替代方案。意义声明：化疗诱导免疫原性细胞死亡（ICD）以激活抗肿瘤免疫力。然而，其功效受到低水平的抗原呈递和 T 细胞活化的限制。为了增强 ICD 诱导的抗肿瘤免疫反应，我们首先通过配制共封装自噬激活剂 SMER28 的谷胱甘肽响应性奥沙利铂前药胶束，将自噬细胞死亡 (ACD) 与 ICD 结合起来。 SMER28 激活的自噬水平增强了抗原的释放和 APC 的募集，并最终增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。我们提供了一种通过将自噬激活与化疗相结合来放大抗肿瘤免疫效果的潜在策略。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

磷脂酶 D1 (PLD1) 通过影响细胞增殖、存活、侵袭、转移、血管生成、耐药性和肿瘤微环境的调节，促进癌症的发生和进展。它在这些过程中的核心作用使其成为新型癌症治疗的有希望的目标，旨在抑制其活性并破坏其调节的信号通路。在本研究中，我们旨在使用新型肽抑制剂 TAT-TVTSP 来研究 PLD1 抑制对胃癌细胞生长的影响。 PLD1在癌症进展中发挥作用，通过水解催化磷脂酰胆碱转化为胆碱和磷脂酸。为了有效地靶向细胞中的 PLD1，我们通过将 PLD1 抑制肽 (TVTSP) 与细胞穿透肽 (TAT) 融合来设计 TAT-TVTSP。我们观察到 TAT-TVTSP 有效抑制 AGS 胃癌细胞中的 PLD1 活性。此外，TAT-TVTSP 显着抑制雷帕霉素信号通路的哺乳动物靶标，包括关键下游靶标的磷酸化，如 S6K1、AKT、S473、糖原合酶激酶 3b 和叉头框 O1。 TAT-TVTSP 不会诱导细胞死亡，但它通过 AKT 磷酸化激活 p21 和 p27 来触发细胞周期停滞。功能测定表明，TAT-TVTSP 显着损害 AGS 细胞的集落形成能力，从而抑制细胞增殖。 Transwell 和伤口愈合试验表明，这种肽破坏了对癌症进展至关重要的细胞行为，例如迁移和侵袭。在体内，TAT-TVTSP 显着减少胃癌异种移植模型中的肿瘤生长，且没有任何毒性。总体而言，我们的结果表明 TAT-TVTSP 是一种针对 PLD1 介导的癌症的新型治疗剂。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

尽管免疫检查点阻断（ICB）治疗食管鳞状细胞癌取得了成功，但影响 ICB 疗效的关键免疫细胞群仍不清楚。在这里，对接受 ICB 治疗的患者肿瘤组织进行成像质量流式细胞术，鉴定出 CD39 PD-1 CD8 T 细胞的独特细胞群，特别是 TCF1 子集、前体耗尽 T (CD39 Tpex) 细胞，其与 ICB 益处呈正相关。 CD39 Tpex 细胞主要存在于基质中，而分化的 CD39 耗尽 T 细胞则大量存在于实质内的近端。值得注意的是，CD39 Tpex 细胞集中在三级淋巴结构 (TLS) 内部和周围。因此，与缺乏 TLS 的肿瘤相比，携带 TLS 的肿瘤在肿瘤区域中具有更多的此类细胞，这表明 Tpex 细胞从 TLS 募集到肿瘤。此外，ICB 治疗后应答者中循环 CD39 Tpex 细胞也有所增加。我们的研究结果表明，这种独特的 CD39 PD-1 CD8 T 细胞亚群对于 ICB 的益处至关重要，并表明在 TLS 介导的肿瘤免疫反应中发挥着关键作用。© 2024。作者。

促衰老疗法（称为 TIS（治疗诱导衰老））用于治疗结直肠癌 (CRC) 的潜在用途引起了人们的极大兴趣，因为与诱导细胞凋亡所需的剂量相比，它们所需的剂量较低。然而，衰老细胞周期停滞的癌细胞寿命很长，研究揭示了导致肿瘤复发的逃逸机制。为了加深我们对衰老癌细胞生存途径的理解，我们深入研究了己糖胺生物合成途径（HBP）的潜在参与。 HBP 提供 UDP-GlcNAc，O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 的底物，可催化 O-GlcNAc 酰化，这是一种与调节多种细胞功能有关的翻译后修饰，在 CRC 中异常升高。在这项研究中，我们证明，在 p53 熟练的结肠癌细胞系 HCT116 和 LS174T 中，低剂量 SN38 或依托泊苷治疗诱导的 TIS 伴随着 GFAT（HBP 的限速酶）、OGT 和O-GlcNAcase (OGA) 表达与 O-GlcNAcylation 水平的轻微降低相关。通过敲低 GFAT 或 OGT 进一步降低 O-GlcNAcylation 水平，可将细胞对亚毒性化疗剂量的反应从衰老转向细胞凋亡，与 DNA 损伤的增强相关。在 HCT116 和 LS174T 细胞以及患者来源的结肠肿瘤模型中，OSMI-4 对 OGT 的药理学抑制支持了这些发现。综上所述，这些结果表明，将 O-GlcNAc 酰化抑制剂与低剂量的常规化疗药物组合可能会减少治疗副作用，同时保持疗效。此外，这种方法可能会增加治疗特异性，因为与正常组织相比，CRC 细胞表现出更高的 O-GlcNAcNAc 水平。© 2024。作者。

铁死亡是一种非凋亡的细胞死亡模式，其特征是铁依赖性脂质过氧化的积累。虽然谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 催化的脂质自由基消除反应是一种主要的抗铁死亡机制，但从药物角度抑制该途径有望成为一种抗肿瘤策略。然而，某些肿瘤细胞在脂质自由基消除途径中表现出冗余，导致它们对 GPX4 抑制剂没有反应。在这项研究中，我们对不同的癌细胞系和 FDA 批准的药物进行了筛选，最终确定替西罗莫司与 GPX4 抑制剂 RSL3 组合作为肝癌细胞铁死亡的有效诱导剂。从机制上讲，替西罗莫司通过直接结合并抑制铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1) 酶，使肝癌细胞对铁死亡敏感。值得注意的是，虽然替西罗莫司被认为是一种有效的 mTOR 抑制剂，但其诱导铁死亡的作用主要归因于其对 FSP1 的抑制，而不是 mTOR 活性。通过进行体外集落形成测定和体内肿瘤异种移植模型，我们证明替西罗莫司和RSL3的组合可有效抑制肝肿瘤进展。这种杀肿瘤作用与脂质过氧化的增加和铁死亡的诱导有关。总之，我们的研究结果强调了结合多靶点铁死亡诱导剂来规避肝癌细胞对铁死亡的抗性的潜力，并强调替西罗莫司作为一种有前途的 FSP1 抑制剂和铁死亡诱导剂，这也值得在转化医学中进一步研究。© 作者(s) 2024。牛津大学出版社代表中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所出版。

肥胖本身正在全球范围内迅速出现，并进一步导致许多其他危及生命的疾病，例如糖尿病、心血管疾病和癌症。脂肪组织中供氧量减少或相对耗氧量增加会导致脂肪组织缺氧，这是肥胖的标志。本综述旨在提供脂肪组织缺氧信号传导的最新概述。首先，我们总结了文献证据，证明在人类和啮齿动物肥胖模型的脂肪组织重塑过程中经常观察到缺氧。接下来，我们讨论如何调节缺氧诱导因子（HIF）以及脂肪组织如何响应缺氧。然后，强调了脂肪 HIF-1α 和 HIF-2α 在脂肪组织生物学和肥胖病理学中的不同作用。最后，该综述强调了调节脂肪缺氧作为一种治疗途径的重要性，以帮助脂肪组织在功能上适应缺氧条件，最终促进脂肪健康并改善肥胖引起的结果。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版代表中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所。