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肿瘤
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2024 Aug 02
JingNie,ChunmengWang...
Epigenetic agents plus anti-PD-1 reshapes tumor microenvironment and restores antitumor efficacy in Hodgkin lymphoma.
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DNA 甲基转移酶抑制剂地西他滨联合抗 PD-1 (DP) 联合疗法对复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 有效。然而，一部分患者在 DP 治疗后出现原发性耐药或复发/进展。在这项研究中，我们评估了由组蛋白脱乙酰酶抑制剂西达本胺、地西他滨和抗 PD-1 卡瑞利珠单抗 (CDP) 组成的三联疗法对 52 名既往接受过 DP 治疗的复发/难治性 cHL 患者的疗效和安全性 (NCT04233294) 。 CDP 治疗耐受性良好，客观缓解率为 94%（95% CI，84-99%），其中 50%（95% CI，36-64%）的患者达到完全缓解 (CR)。值得注意的是，所有对先前 DP 治疗有抵抗力的患者在 CDP 治疗后均表现出治疗反应，尽管他们的 CR 率低于对先前 DP 治疗有反应的患者。总体而言，CDP 治疗后的中位无进展生存期为 29.4 个月。通过对治疗前和治疗中 cHL 肿瘤活检组织进行单细胞 RNA 测序，我们观察到罕见恶性霍奇金里德/斯腾伯格 (HRS) 样细胞的异质性。经典的 CD30 HRS 样细胞与丰富的免疫抑制性 IL21 CD4 T 辅助细胞相互作用，形成支持其生存的正反馈循环。相比之下，CD30-HRS样细胞群表现出对抗PD-1免疫疗法的潜在抵抗力。 CDP治疗促进多种肿瘤反应性CD8 T细胞的激活，并通过抑制STAT1/3信号传导抑制IL21 CD4 T细胞的增殖，从而减轻其免疫抑制作用。这些发现提供了对导致抗 PD-1 耐药性的 cHL 微环境的见解，并强调了双重表观免疫疗法在克服免疫治疗耐药性方面的治疗效果。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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2024 Aug 02
BelénLopez-Millan,Al...
NG2 is a target gene of MLL-AF4 and underlies glucocorticoid resistance in MLL-r B-ALL by regulating NR3C1 expression.
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B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 是最常见的儿科癌症，长期总生存率约为 85%。然而，携带 MLL 基因重排（也称为 KMT2A）的 B-ALL（称为 MLLr B-ALL）在婴儿中很常见，并且与 5 年生存率较差（<30%）、频繁复发和难治性相关糖皮质激素（GC）。 GC 是 B-ALL 治疗支柱的重要组成部分，GC 耐药是预后不良的主要临床预测因素。因此，阐明 MLLr B-ALL 的 GC 耐药机制对于指导深化诱导治疗后反应的治疗策略至关重要。神经胶质抗原 2 (NG2) 表达是 MLLr B-ALL 的标志，在健康造血细胞中表达量最低。我们最近报道，NG2 表达与不良预后相关，并且抗 NG2 免疫疗法可显着减少/延迟 MLLr B-ALL 异种移植模型的复发。尽管NG2对MLLr B-ALL发病机制及其诊断用途有贡献，但NG2在MLLr介导的白血病发生/化疗耐药中的作用仍然难以捉摸。在这里，我们证明NG2是白血病MLL-AF4融合蛋白的表观遗传调控的直接靶基因。 NG2 负调节 GC 受体 NR3C1 的表达，并在体外和体内赋予 MLLr B-ALL 细胞 GC 抗性。从机制上讲，NG2 与 FLT3 相互作用，使 FLT3 信号传导（MLLr B-ALL 的标志）不依赖于配体激活，并通过 AP-1 介导的反式抑制下调 NR3C1。总的来说，我们的研究通过 FLT3/AP-1 介导的 NR3C1 下调阐明了 NG2 在 MLLr B-ALL GC 耐药中的作用，为 MLLr B-ALL 提供了新的治疗途径。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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2024 Aug 05
EstebanArrieta-Bolañ...
Directionality of HLA-DP permissive mismatches improves risk prediction in HCT for acute leukemia and MDS.
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HLA-DP 允许错配可以根据其在核心和非核心子集上的免疫肽组差异来指定方向。与等位基因匹配对相比，非核心允许 GvH mM 显示复发风险显着降低（HR 0.77 [0.63-0.93]；p<0.001），且 NRM 不增加。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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2024 Aug 05
DavidTYeung,NaranieS...
Asciminib Monotherapy as Frontline Treatment of Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia: Results from the ASCEND Study.
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Asciminib 是一种肉豆蔻酰位点 BCR::ABL1 抑制剂，被批准用于治疗 ≥2 种既往治疗失败的慢性期慢性粒细胞白血病 (CP-CML) 患者。澳大利亚白血病
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2024 Aug 05
NayoungKwon,Yi-Chien...
CDK9 phosphorylates RUNX1 to promote megakaryocytic fate in megakaryocytic-erythroid progenitors.
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来自原代人类巨核细胞-红系祖细胞 (MEP) 的巨核细胞 (Mk) 或红系 (E) 谱系的规范对于造血稳态至关重要，但调节命运规范的潜在机制仍然难以捉摸。在这项研究中，我们将 RUNX1 确定为 MEP 命运规范期间基因表达的关键调节剂。原代人 MEP 中 RUNX1 的过度表达促进 Mk 特化，而泛 RUNX 抑制则有利于 E 特化。尽管 Mk 祖细胞 (MkP) 和 E 祖细胞 (ErP) 之间的总 RUNX1 水平没有差异，但 MkP 中丝氨酸磷酸化 RUNX1 的水平高于 ErP，并且具有磷酸丝氨酸/苏氨酸模拟突变的突变体 RUNX1 (RUNX1-4D)显着增强 RUNX1 的功能功效。为了模拟 RUNX1 变体的影响，我们采用表达野生型 (WT)、拟磷酸化 (RUNX1-4D) 和非磷酸化 (RUNX1-4A) 突变体的人红白血病 (HEL) 细胞系，表明 RUNX1 的三种形式存在差异调节 2,625 个基因的表达。 WT 和 RUNX1-4D 变体均增加了 40% 的表达，并减少了另外 40% 的表达，其中 RUNX1-4A 的影响较小。我们发现表达 WT 和 RUNX1-4D 的 HEL 细胞中上调的基因与原代人 MkP 与 MEP 中上调的基因之间存在显着重叠。虽然抑制已知的 RUNX1 丝氨酸/苏氨酸激酶不会影响原代 MEP 中的磷酸丝氨酸 RUNX1 水平，但特异性抑制 MEP 中的 CDK9 会导致 RUNX1 磷酸化降低和红细胞定向增加。总的来说，我们的研究结果表明，RUNX1 的丝氨酸/苏氨酸磷酸化可促进 Mk 命运规范，并为 RUNX1 引入一种新型激酶，将基本转录机制与细胞类型特异性转录因子的激活联系起来。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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2024 Jul 16
RebeccaLZon,AswinSek...
JAK2-mutant Clonal Hematopoiesis is Associated with Venous Thromboembolism.
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静脉血栓栓塞 (VTE) 在老年人中很常见，但在许多情况下尚未确定诱发因素。患有骨髓恶性肿瘤，尤其是骨髓增生性肿瘤的患者发生静脉血栓的风险增加。不确定潜能克隆造血（CHIP）是骨髓恶性肿瘤的一种先兆状态，在老年人中很常见，并且可能同样容易形成静脉血栓。我们评估了英国生物银行超过 400,000 个样本中 CHIP 与流行和意外 VTE 之间的总体关联和基因型特异性关联。 CHIP 与 VTE 事件有一定相关性，风险比为 1.17（95% 置信区间 (CI) 1.09-1.3；p= 0.002），但与流行的 VTE 没有显着相关性，比值比为 1.02（95% CI 0.81-1.23） ；p=0.81）。 TET2 突变 CHIP 与 VTE 事件相关，风险比为 1.33（95% CI 1.05-1.69；p= 0.02）。 JAK2 突变与 VTE 患病风险和事件风险高度相关，比值比为 6.58 (95% CI 2.65-16.29；p= 4.7 x 10-5)，风险比为 4.2 (95% CI 2.18-8.08；p= 1.7 x 10-5)，分别与 JAK2 突变型骨髓增生性肿瘤相关的血栓形成倾向一致。根据实验室参数排除潜在的未确诊骨髓增生性肿瘤后，JAK2 突变 CHIP 与 VTE 之间的关联仍然显着。与杂合因子 V Leiden 和杂合凝血酶原基因突变相比，JAK2 突变 CHIP 与 VTE 的相关性更强，但不太常见。这些结果表明，大多数 CHIP 患者的血栓形成风险没有改变，但 JAK2 突变 CHIP 患者的 VTE 风险显着升高。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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2024 Jul 16
FlaviaDeiZotti,Annie...
Mitigation of Checkpoint Inhibitor-Induced Autoimmune Hemolytic Anemia through Modulation of Purinergic Signaling.
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免疫检查点抑制剂（ICPi）彻底改变了癌症免疫疗法，但也可能诱发自身免疫性溶血性贫血（AIHA），这是一种死亡率很高的严重疾病。然而，除了通过减少检查点抑制来启动之外，ICPi-AIHA 的细胞和分子机制尚不清楚。在此，我们在一种新型小鼠模型中报告了 ICPi-AIHA，该模型显示出与已知人类 ICPi-AIHA 相似的特征（例如自身抗体、溶血、死亡率增加）。在 ICPi-AIHA 期间，两种调节性 T 细胞群（FoxP3 和 Tr1 Tregs）同时减少，而炎症性 TH17 T 细胞增加。此外，出现了一种新的 CD39 CD73-FoxP3-CD25-CD4 T 细胞亚群（即 CD39 单阳性 [CD39SP]），并且 CD39SP 的早期增加预示着 AIHA 的发展； CD39 是一种分解 ATP 的核酸外切酶。此外，我们发现通过注射重组腺苷三磷酸双磷酸酶来增强 ATP 酶活性可减轻 AIHA 的发展和显着的 CD39SP 减少，这两者都表明 CD39 的功能作用并证明了一种新的治疗方法。重要的是，CD39SP 在多种发生 AIHA 的小鼠模型和 AIHA 患者中均可检测到，证明其适用于特发性和继发性 AIHA。强调更广泛的自身免疫相关性，ICPi 治疗的 NZB 小鼠经历了狼疮（包括 AIHA）的加速发作和严重程度。此外，健康 B6 动物的 ICPi 治疗导致可检测到 CD39SP 并产生针对多种自身抗原（包括红细胞和血小板上的抗原）的自身抗体。总之，我们的研究结果阐明了 ICPi-AIHA 的细胞和分子机制，从而产生了具有转化潜力的新型诊断和治疗方法，可用于接受 ICPi 治疗的人类。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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2024 Aug 08
AyalewTefferi,Giovan...
Proposals for Revised International Working Group-European LeukemiaNet Criteria for Anemia Response in Myelofibrosis.
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随着骨髓纤维化（MF）新药的不断涌现，用于定义贫血严重程度和治疗反应的强大而协调的框架将加强临床研究并促进研究间比较。因此，2013 年版国际工作组 - 欧洲白血病网 (IWG-ELN) MF 反应标准的主要作者被召集修改他们的文件，目的是 i) 在确定血红蛋白水平的资格时考虑性别差异标准，ii) 根据当前限制性输血实践修改输血依赖性贫血 (TDA) 的定义，以及 iii) 提供结构简单且易于应用的反应标准，该标准足够灵敏，可以检测功效信号（轻微反应），并考虑到主要回应。 2024 年 IWG-ELN 拟议标准的初稿随后在更广泛的国际专家群体中分发，并采纳了他们的反馈。拟议的文章包括 TDA 的新定义（研究入组前 12 周内≥3 个单位）和资格标准的血红蛋白阈值（女性 <10 g/dL，男性 <11 g/dL）。修订后的文件还提供了单独的（TDA 与非 TDA）和分级（主要反应与次要反应）反应标准，同时保留了 12 周筛查和治疗观察期的要求。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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2024 Aug 12
HartmutDöhner,KeithW...
Genetic Risk Stratification and Outcomes Among Treatment-Naive Patients With AML Treated With Venetoclax and Azacitidine.
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欧洲白血病网 (ELN) 急性髓系白血病 (AML) 遗传风险分类系统基于对强化化疗的反应；他们区分接受维奈托克-阿扎胞苷治疗的老年患者的结果的能力可能不是最佳的。在此，对 3 期 VIALE-A 试验 (NCT02993523) 和 1b 期研究 (NCT02203773) 中的患者进行汇总分析，根据 2017 年和 2022 年 ELN 风险分类检查预后分层。生物信息学算法得出新的分子特征，根据中位总生存期 (OS) 区分维奈托克-阿扎胞苷治疗的患者。对 279 名接受维奈托克-阿扎胞苷治疗的患者和 113 名接受安慰剂-阿扎胞苷治疗的患者进行了分析。根据 ELN 2017 或 2022 预后标准分类时，大多数患者患有不良风险 AML（维奈托克-阿扎胞苷组分别为 60.2% 和 72.8%，安慰剂-阿扎胞苷组分别为 65.5% 和 75.2%）。虽然与安慰剂阿扎胞苷相比，所有 ELN 风险组的维奈托克 - 阿扎胞苷的结局均有所改善，但 ELN 分类系统对维奈托克 - 阿扎胞苷结局的区分效果较差。通过应用生物信息学算法，得出了新的分子特征，以区分维奈托克-阿扎胞苷的 OS 结果； TP53、FLT3-ITD、NRAS 和 KRAS 的突变状态将患者分为高受益组、中受益组和低受益组（分别占患者的 52%、25% 和 23%），每个组与不同的中位值相关OS（分别为 26.5 个月 [95% CI，20.2 至 32.7]、12.1 个月 [95% CI，7.3 至 15.2] 和 5.5 个月 [95% CI，2.8 至 7.6]）。 ELN 预后分类器无法为接受维奈托克-阿扎胞苷治疗的 AML 患者提供具有临床意义的 OS 结果风险分层。 TP53、FLT3-ITD、NRAS 和 KRAS 突变状态允许将这些患者分为三个风险组，中位 OS 存在明显差异。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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2024 Aug 12
BrettJCollinge,Susan...
Unbalanced MYC break-apart FISH patterns indicate the presence of a MYC rearrangement in HGBCL-DH-BCL2.
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建议使用断裂探针进行荧光原位杂交 (FISH) 来鉴定具有 MYC 和 BCL2 重排 (HGBCL-DH-BCL2) 的高级别 B 细胞淋巴瘤。临床实验室通常将不平衡的 MYC 分解模式（红色或绿色信号丢失）报告为模棱两可的结果。在 297 个 HGBCL-DH-BCL2 队列中，13% 的肿瘤具有不平衡的 MYC 分裂模式，伴有红色（LR：2%）或绿色（LG：11%）信号丢失。为了确定这些模式的重要性，通过对 130 个 HGBCL-DH-BCL2（包括 3 个 LR 肿瘤和 14 个 LG 肿瘤）进行测序来表征 MYC 重排。 71% 具有 LR 或 LG 模式的肿瘤存在 MYC 重排，其中大多数涉及免疫球蛋白位点或其他复发性 MYC 重排伙伴。这些重排的结构一致地保留了重排的 MYC 等位基因，MYC 基因预计位于包含几乎所有情况下仍然存在的信号的衍生染色体上。平衡组和不平衡组之间的 MYC 蛋白表达、MYC mRNA 表达和表达暗区特征的肿瘤比例没有显着差异。这些结果支持以下建议：在诊断 HGBCL-DH-BCL2 的背景下，将不平衡的 MYC 分离 FISH 模式报告为 MYC 重排阳性。版权所有 © 2024 美国血液学会。
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