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肿瘤
BIOORGANIC CHEMISTRY
2024 Aug 05
RongChen,ZhiwenRen,L...
Novel antibody-drug conjugates based on DXd-ADC technology.
BIOORGANIC CHEMISTRY
近年来，抗体药物偶联物（ADC）技术利用单克隆抗体（mAb）特异性地将有效的细胞毒性有效负载递送至肿瘤细胞，已成为一种有前途的肿瘤靶向治疗方法。 ADC 是一类功能强大的生物制药，它通过连接体将针对特定抗原的抗体和具有有效细胞毒性的小分子药物连接起来，从而能够选择性破坏癌细胞，同时最大限度地降低全身毒性。 DXd 是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，可诱导 DNA 损伤，导致细胞周期停滞，使其成为 ADC 有效负载的选择。第一三共开发的 DXd-ADC 技术是一个尖端平台，可生产具有改进治疗指标的新一代 ADC，并在各种类型的癌症中显示出显着的治疗潜力。本综述对采用 DXd-ADC 技术开发的药物进行了全面评估，重点关注 DS-8201a、U3-1402、DS-1062a、DS-7300a、DS 的作用机制、药代动力学研究、临床前数据和临床结果-6157a 和 DS-6000a。通过整合现有数据，我们旨在为这些新型药物的当前治疗状况和未来前景提供有价值的见解。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2024 Aug 02
ZhiCao,XiujianWei,Sh...
Discovery of novel pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as selective ROCK2 inhibitors with anti-breast cancer migration and invasion activities.
BIOORGANIC CHEMISTRY
Rho 相关卷曲螺旋激酶 (ROCK) 参与调节肌动蛋白细胞骨架的多种细胞活动，例如细胞形态、粘附和迁移。抑制ROCK是抑制乳腺癌转移的可行策略。本文以Belumosudil为基础，设计并合成了一系列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物作为选择性ROCK2抑制剂。通过对 SAR 的系统研究，哌嗪类似物 7u 被确定具有最佳的 ROCK2 抑制活性 (IC50 = 36.8 nM)，并且比异构体蛋白 ROCK1 具有优异的选择性（> 250 倍）。有趣的是，用 7u 处理后，MDA-MB-231 细胞骨架的排列受到影响，并伴随着形态的改变。此外，细胞划痕和transwell实验表明7u以剂量依赖性方式抑制MDA-MB-231细胞迁移和侵袭。最终，7u 与 ROCK2 的结合模型很好地解释了 7u 作为一种有前途的 ROCK2 抑制剂的优越活性，并在乳腺癌转移治疗中具有潜在的应用。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2024 Aug 08
CigdemSahin,DogukanM...
New cyclometalated iridium(III) complexes bearing substituted 2-(1H-benzimidazol-2-yl)quinoline: Synthesis, characterization, electrochemical and anticancer studies.
BIOORGANIC CHEMISTRY
带有不同侧基（苄基、2,3,4,5,6-五甲基苄基和 2,3,4, 5,6-五氟苄基）的合成和表征通过光谱分析。研究了铱化合物不同侧基对光物理和电化学性能的影响。已使用多种方法（包括 MTT 测定、流式细胞术、qRT-PCR 和集落形成）评估了这些化合物对乳腺癌细胞系的细胞毒性和细胞凋亡。 C1 的细胞毒性（以 IC50 值表示）对于 MDA-MB-231 为 11.76 μM，对于 MCF-7 细胞为 5.35 μM。对于 C3，MDA-MB-231 的 IC50 值为 16.22 μM，MCF-7 细胞的 IC50 值为 8.85 μM。在这两种细胞系中，均观察到 Bax 和 caspase 3 水平升高，以及 BCL-2 下调和膜联蛋白 V 染色阳性，证实了细胞凋亡。此外，C1 和 C3 复合物处理后，两种细胞系的集落形成能力均下降。所有这些结果表明，化合物 C1 和 C3 可能具有治疗乳腺癌的潜力，但还需要进一步研究来证实其功效。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2024 Aug 08
SunhuiXing,HuamaoYan...
Discovery of pyrimidine-2,4-diamine analogues as efficiency anticancer drug by targeting GTSE1.
BIOORGANIC CHEMISTRY
设计并合成了一系列嘧啶-2,4-二胺类似物。研究了它们的抗癌活性以及针对结直肠癌 (CRC) HCT116 细胞和非小细胞肺癌 (NSCLC) A549 细胞的潜在机制。结果表明，活性化合物 Y18 通过持续 DNA 损伤诱导细胞周期停滞和细胞衰老，从而显着抑制癌细胞增殖。此外，Y18在体外对癌细胞的粘附、迁移和侵袭表现出显着的抑制作用。从机制上讲，Y18 通过抑制 GTSE1 转录和表达来实现这些抗癌活性。 Y18 还可以有效抑制体内肿瘤生长，且副作用极小。此外，Y18 表现出合适的半衰期和口服生物利用度（16.27%），对 CYP 亚型的抑制活性有限。总而言之，这些结果表明 Y18 可能是一种潜在的癌症化疗药物，特别是在 GTSE1 过度表达的癌症中。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2024 Aug 06
BassemHNaguib,HebaAE...
Fragment-based design and synthesis of coumarin-based thiazoles as dual c-MET/STAT-3 inhibitors for potential antitumor agents.
BIOORGANIC CHEMISTRY
c-MET 和 STAT-3 是癌症治疗的重要靶点。在这里，我们描述了一类非常有效的 STAT-3 和 c-MET 双重抑制剂，以香豆素基噻唑 (3a-o) 作为支架。光谱证据（NMR、HRMS 和 HPLC）验证了新化合物的结构发现。还根据 US-NCI 指南针对一组癌细胞测试了这些化合物的细胞毒活性。化合物 3g 被证明在 10 µM 时具有活性，因此自动安排以五个剂量进行测试。对于 SNB-75（CNS 癌细胞系），化合物 3g 显示出显着的体外抗癌活性，GI50 = 1.43 μM。对于分子靶点，与卡博替尼（IC50 = 15 nM c-MET）和 STAT-3-IN-3 相比，化合物 3g 对 STAT-3 和 c-MET 显示出有效的活性，IC50 分别为 4.7 µM 和 12.67（ IC50 = 2.1 µM STAT-3）。此外，化合物 3g 显着诱导 SNB-75 细胞凋亡，导致凋亡细胞死亡增加 3.04 倍（处理细胞总体凋亡率为 11.53%，而参考细胞为 3.04%），坏死增加 3.58 倍。此外，它还能将细胞阻滞在 G2 期。使用 RT-PCR 进一步验证了 c-MET 和 STAT-3 蛋白激酶的双重抑制作用。通过应用分子对接确定目标化合物的结合机制。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2024 Aug 09
MeduriBhagyalalitha,...
Advances in HER2-Targeted Therapies: From monoclonal antibodies to dual inhibitors developments in cancer treatment.
BIOORGANIC CHEMISTRY
HER2 受体在某些人类癌症中过度表达，由于其与较低的生存率相关，在癌症研究中引起了极大的关注。研究人员开发了针对 HER2 受体的单克隆抗体，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，这些抗体已被证明在癌症治疗中非常有益。像 Zanidatamab 这样的双特异性抗体和像 T-DM1 这样的抗体药物偶联物已经被开发出来，以克服与单一疗法相关的耐药性。拉帕替尼、来那替尼和吡咯替尼等小分子最初是为了治疗乳腺癌而开发的。然而，正在进行的研究正在调查它们在其他类型癌症中的潜在用途，通常与其他药物联合使用。 EGFR/HER2双靶向药物克服了与HER2靶向单一疗法相关的耐药性。这篇全面的综述涵盖了 HER2 的结构特征、HER 家族信号通路机制、有关 HER2 受体参与各种癌症的最新发现以及各种 HER2 靶向疗法。此信息提供了对不断发展的癌症治疗领域中 HER2 靶向策略的全面了解。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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Autophagy
2024 Aug 08
MartinaDiRienzo,Ales...
Role of AMBRA1 in mitophagy regulation: emerging evidence in aging-related diseases.
Autophagy
衰老是一个渐进且不可逆的生理过程，会显着增加发生各种疾病的风险，包括神经退行性疾病、心血管疾病、代谢疾病、肌肉骨骼疾病和免疫系统疾病。线粒体是产生能量的细胞器，它们的正常功能对于整体细胞健康至关重要。随着时间的推移，线粒体功能下降，导致有害活性氧 (ROS) 和 DNA 的释放增加，从而导致氧化应激、炎症和细胞损伤，这些都是与各种年龄相关的病理相关的常见特征。线粒体自噬的损伤，即通过自噬选择性去除受损或功能失调的线粒体，与年龄相关疾病的发生和进展有关。衰老过程中调节线粒体自噬水平的分子机制在很大程度上仍不清楚。 AMBRA1 是一种本质上无序的支架蛋白，具有调节增殖和自噬核心机制活性的独特特性。虽然 AMBRA1 在胚胎发育和肿瘤转化过程中的作用已被广泛研究，但由于 AMBRA1 缺陷引起的胚胎致死，其在成体组织有丝分裂后细胞中的功能受到限制。最近，AMBRA1 在有丝分裂后细胞选择性调节线粒体自噬中的关键作用已经显现。在这里，我们总结并讨论了这些结果，旨在全面了解 AMBRA1 的线粒体作用，以及 AMBRA1 的缺陷活性如何与年龄相关退行性疾病（包括肌营养不良/肌肉减少症、帕金森病）中观察到的线粒体自噬改变在功能上相关。疾病、阿尔茨海默病和年龄相关性黄斑变性。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Aug 13
NúriaMoragas,Patrici...
The SEMA3F-NRP1/NRP2 axis is a key factor in the acquisition of invasive traits in in situ breast ductal carcinoma.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
迫切需要更好地了解导管原位癌（DCIS），以将这些浸润前病变识别为不同的临床实体。 Semaphorin 3F (SEMA3F) 是一种可溶性轴突引导分子，其辅助受体 Neuropilin 1 (NRP1) 和 NRP2 在侵袭性上皮 BC 细胞中强烈表达。我们利用两种细胞系模型来代表从健康状态到轻度侵袭性的进展或导管原位癌（DCIS）阶段，并最终发展为侵袭性细胞系。此外，我们采用体内模型并对患者数据库进行分析，以确保我们结果的转化相关性。我们发现 SEMA3F 通过以下作用在乳腺癌 (BC) 的 DCIS 向浸润性导管癌转变过程中作为侵袭促进剂： NRP1 和 NRP2。在上皮细胞中，SEMA3F 激活上皮间质转化，同时促进细胞外基质降解以及基底膜和肌上皮细胞层分解。结合我们的患者数据库数据，这些概念验证结果揭示了最常见的侵袭前病变中发生的新的 SEMA3F 介导机制。 BC 病变、DCIS 代表其向侵袭转变的有效且直接的激活。此外，与临床和治疗相关的是，SEMA3F 的作用可以通过其辅助受体直接阻断，从而防止侵袭并将 DCIS 病变保持在侵袭前状态。© 2024。作者。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Aug 13
YananSun,BoLi,Yaying...
Loss of clear cell characteristics in aggressive clear cell odontogenic carcinoma: a case report.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
透明细胞牙源性癌（CCOC）是一种牙源性癌，其特征是空泡和透明细胞的片状和岛状。当肿瘤细胞偏离其特征性的清晰形态时，即使借助基因分析来识别 CCOC，非典型 CCOC 的诊断也会构成挑战。在这篇手稿中，我们详细介绍了复发性透明细胞牙源性癌 (CCOC) 的首个病例64 岁男性有明显的鳞状分化。该个体的原发性肿瘤最初表现出双相透明细胞表型。然而，在第三次复发后，透明的肿瘤细胞完全被表皮样细胞取代，其特征是嗜酸性细胞质、囊泡染色质和突出的核仁。注意到显着的侵袭性特征，例如坏死、明显的细胞学恶性肿瘤、神经周围播散和血管侵犯。此外，肿瘤进展为明显的肺转移。肿瘤细胞对 AE1/AE3、KRT19、Pan-CK、EMA、P40、P63、CK34βE12 和 P53 表现出阳性免疫反应性，而对 CK35βH11、KRT7、S-100 和神经内分泌标志物检测呈阴性。 Ki-67增殖指数经计算平均为15%。此外，FISH 分析揭示了 EWSR1::ATF1 基因融合的存在。该病例说明了一种罕见且侵袭性的 CCOC 病例，其特征是肿瘤复发后出现显着的鳞状分化。© 2024。作者。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Aug 08
CaritaSallomy,PaulAw...
TRPA1 Inhibition Effects by 3-Phenylcoumarin Derivatives.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
瞬时受体电位锚蛋白 1 (TRPA1) 蛋白在炎症反应中发挥重要作用，并且与不同的疼痛状况和疼痛相关疾病相关，这使得 TRPA1 成为止痛药的有效靶点。在这项研究中，我们鉴定了潜在的 TRPA1 抑制剂，并利用计算机辅助药物设计 (CADD) 技术定位了它们的结合位点。采用微波辅助合成策略成功合成了设计的基于3-苯基香豆素的TRPA1抑制剂。 3-(3-溴苯基)-7-乙酰氧基香豆素 (5)、7-羟基-3-(3-羟基苯基)香豆素 (12) 和 3-(3-羟基苯基)香豆素 (23) 在体外均表现出对 TRPA1 的抑制活性。化合物 5 还可以减少乳腺癌细胞的大小和形成。因此，靶向 TRPA1 可能是治疗疼痛和炎症的一种有前途的替代方案。© 2024 美国化学会。
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