多发病对医疗保健服务提出了全球性挑战。本研究旨在描述当代接受腹部大手术的患者群体中多种疾病的患病率、常见疾病组合和结果。这是对一项前瞻性、多中心、国际研究的预先计划分析，该研究调查了在 2017 年进行的腹部大手术后的心血管并发症。欧洲 29 个国家的 446 家医院。主要结局是术后 30 天死亡率。次要结果指标是手术后 30 天内并发症的发生率。在 24,227 名患者中，7006 名患者 (28.9%) 患有一种长期疾病，10,486 名患者 (43.9%) 患有多种疾病（两种或多种长期健康状况）。最常见的病症是原发性癌症（39.6%）；高血压（37.9%）；慢性肾脏病（17.4%）；和糖尿病（15.4%）。与长期健康状况≤1的患者相比，患有多种疾病的患者虚弱的发生率更高。患有一种长期健康状况（调整后的比值比 1.93 (95%CI 1.16-3.23)）和多种疾病（调整后的比值比 2.22 (95%CI 1.35-3.64)）的患者死亡率较高。虚弱和 ASA 身体状况 3-5 介导了患有一种长期健康状况的患者 30 天死亡率的 31.7%（调整后比值比 1.30 (95%CI 1.12-1.51)），估计 30 天死亡率的 36.9%患有多种疾病的患者的日死亡率（调整后的比值比 1.61 (95%CI 1.36-1.91)）。接受术前医学评估的患有多种疾病的患者的 30 天死亡率没有改善。在欧洲各地的手术患者中，多种疾病很常见，而且结果很差。解决择期和急诊患者的多重发病问题需要创新策略来解决虚弱和疾病控制问题。多病患者迫切需要制定此类策略，整合针对整个手术路径的护理以加强现有系统。有必要进行介入试验来确定针对多发病手术患者的针对性治疗的有效性。© 2024 作者。约翰·威利出版的《麻醉》

慢性阻塞性肺病（COPD）和肺癌的并发已被肺科医生和肿瘤学家广泛报道和广泛讨论。然而，大多数研究都集中在共同的风险因素、DNA 损伤途径、免疫微环境、炎症和不平衡的蛋白酶/抗蛋白酶上。在本综述中，我们从气道多能细胞命运决定方面探讨了慢性阻塞性肺病与肺癌之间的关联，并讨论了参与维持肺上皮稳态的各种细胞类型和信号通路，以及它们在同时发生的发病机制中的作用慢性阻塞性肺病（COPD）和肺癌。

尽管青少年电子烟持续流行，但使用电子烟对健康的长期影响在很大程度上尚不清楚。我们报告了电子烟与吸烟对健康年轻电子烟者和吸烟者相对于非使用者口腔细胞甲基化组的影响。尽管电子烟使用者和吸烟者的差异甲基化区域 (DMR) 数量不同（831 个 vs 2,863 个），但他们在 DNA 甲基化的分布和模式、染色质状态、转录因子结合基序和通路方面具有惊人的相似性。电子烟使用者和吸烟者之间的 DMR 相关基因存在大量重叠，共享的基因子集富含转录调控、信号传导、烟草使用障碍和癌症相关途径。重要的是在“癌症高甲基化1”（HIC1）启动子处鉴定出常见的高甲基化DMR，这是一种在吸烟相关癌症中经常被沉默的肿瘤抑制基因。我们的数据支持青少年电子烟使用者的表观基因组失调与疾病风险之间的潜在联系。这些新发现对公共卫生和烟草产品监管具有重大影响。

尽管精准治疗和免疫疗法取得了重大进展，但肺癌仍然是全球癌症死亡的最常见原因。为了降低发病率并提高生存率，更深入地了解肺癌前病变和肿瘤发生的多步骤过程至关重要，以便在癌症发生之前进行及时有效的干预。总结现有信息，找出知识差距，制定研究问题，优先考虑潜在的研究主题，并提出未来研究肺部癌前进展的策略。一个由基础、转化和临床科学家组成的国际多学科团队审查了现有数据，以开发和完善与癌前肺部病变转化为晚期肺癌有关的研究问题。研究声明指出了知识上的重大差距，并提出了潜在的研究问题，旨在扩大我们对癌前肺部病变进展为肺癌的机制的理解，努力探索在新生阶段拦截肺癌的潜在创新方式。对肺部癌前进展的生物学机制的了解，以及筛查、检测和早期干预方面持续存在的挑战，凸显了优先考虑该领域研究的迫切需要。这种有针对性的研究对于制定有效的预防策略至关重要，最终可以降低肺癌发病率并改善患者的治疗结果。

基底细胞是气道上皮中的成体干细胞，可再生分化的细胞群，包括负责粘液纤毛清除的粘液分泌细胞和纤毛细胞。人类基底细胞可以在体外增殖并产生分化的上皮。然而，气道上皮分化的研究主要依赖于免疫组织化学或基于免疫荧光的染色方法，这意味着缺乏动态方法，并且定量数据有限。在这里，我们使用慢病毒报告基因方法用生物发光报告基因构建物转导原代人类基底细胞，以纵向监测气道上皮分化。我们生成了由 TP63、MUC5AC 和 FOXJ1 基因的启动子序列驱动的三个构建体，分别定量评估基底细胞、粘液分泌细胞和纤毛细胞丰度。我们通过跟踪气液界面和类器官（“支气管球”）培养物中基底细胞的分化来验证这些构建体。转导细胞也对白细胞介素 13（IL-13；增加粘液分泌分化和粘液产生）和 IL-6（增加纤毛细胞分化）的刺激做出适当反应。这些构建体代表了一种用于监测原代上皮细胞和/或诱导多能干细胞（iPSC）细胞培养物中气道上皮细胞分化的新工具。

糖皮质激素是类固醇激素，以其有效的抗炎作用而闻名。然而，它们的免疫调节特性是多方面的。越来越多的证据表明，糖皮质激素信号传导可促进有效的免疫，而糖皮质激素信号传导的破坏会损害免疫功能。在这项研究中，我们使用 LysM-Cre 驱动程序 (myGRKO) 有条件地删除了骨髓谱系中的糖皮质激素受体 (GR)。我们研究了幽门螺杆菌对巨噬细胞激活和胃免疫反应的影响，幽门螺杆菌是胃癌最著名的危险因素。我们的结果表明，与 WT 相比，GRKO 巨噬细胞在无类固醇条件下表现出更高的促炎基因表达。然而，当在体内受到挑战时，GRKO 巨噬细胞表现出异常的染色质景观和受损的促炎基因表达谱。此外，幽门螺杆菌的胃定植表明 myGRKO 小鼠胃免疫反应受损，T 细胞募集减少。结果，myGRKO 小鼠免受萎缩性胃炎和幽门化生的影响。这些结果表明糖皮质激素信号在准备巨噬细胞响应细菌感染和限制其致病性激活方面具有双重作用。此外，我们的结果支持巨噬细胞对于胃幽门螺杆菌免疫至关重要。

小肠隐窝底部的潘氏细胞分泌抗菌肽、酶和生长因子，有助于清除病原体和维持干细胞生态位。潘氏细胞的丢失及其功能障碍通常发生在各种病理中，但控制潘氏细胞功能的机制仍然很大程度上未知。在这里，我们通过与 RNA 结合蛋白 HuR 相互作用改变 SOX9 翻译，将 microRNA-195 (miR-195) 确定为潘氏细胞发育和活性的抑制因子。肠上皮中 miR-195 (miR195-Tg) 的组织特异性转基因表达降低了小鼠粘膜 SOX9 的水平并减少了溶菌酶阳性 (Paneth) 细胞的数量。在源自 miR-195-Tg 小鼠的肠道类器官中异位表达的 SOX9 可恢复潘氏细胞离体发育。 miR-195不与Sox9 mRNA结合，但它直接与HuR相互作用并阻止HuR与Sox9 mRNA结合，从而抑制SOX9翻译。与 miR-195-Tg 小鼠相比，携带 Sox9 转基因和 HuR 基因座消融的小鼠的肠粘膜显示出较低水平的 SOX9 蛋白和潘氏细胞数量。 miR-195 的特异性 antagomir 抑制其活性可改善 HuR 缺陷的肠道类器官中的潘氏细胞功能。这些结果表明 miR-195 与 HuR 的相互作用通过改变小肠上皮中 SOX9 的翻译来调节潘氏细胞功能。

实体瘤中癌细胞群的扩张产生了一个恶劣的环境，其特征是动态变化的酸中毒、缺氧和营养缺乏水平。由于酸中毒会抑制糖酵解代谢，缺氧会抑制氧化磷酸化，因此在这些环境中生存和生长的癌细胞必须重新连接其代谢并发展出高度的代谢可塑性，以满足其能量和生物合成的需求。癌细胞经常上调途径，从而能够摄取和利用来自死亡或补充的基质细胞的脂质和其他营养物质，特别是脂质摄取在酸性微环境中强烈增强。由此产生的脂质积累以及对β-氧化和线粒体代谢的依赖增加，增加了对氧化应激、脂毒性和铁死亡的敏感性，进而推动可能减轻此类风险的变化。因此，空间和时间上异质的肿瘤微环境选择了具有侵袭性、代谢灵活且有弹性的癌细胞，这些细胞能够利用其局部条件并寻找更有利的环境。这种表型依赖于代谢、酸中毒和致癌突变之间的相互作用，驱动代谢信号通路，例如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）。了解这些细胞的特殊脆弱性可能会发现最具侵袭性的癌细胞的新治疗能力。

细胞依靠精确调节脉管系统内的屏障功能来维持生理稳定性并促进必需物质的运输。内皮细胞通过专门的粘附物和紧密连接蛋白复合物来实现这一点，这些复合物控制跨血管床的细胞旁通透性。粘附连接由 VE-钙粘蛋白和相关连环蛋白锚定到肌动蛋白细胞骨架上，介导对屏障完整性至关重要的同质粘附。相比之下，由occludin、claudin和连接粘附分子A组成的紧密连接与闭合小带蛋白相互作用，增强了屏障选择性所必需的细胞间连接。内皮细胞-细胞连接在发育、成熟和重塑过程中表现出动态构象，受局部生化和机械信号的调节。这些结构适应在慢性炎症等疾病中发挥着关键作用，其中连接重塑有助于在从癌症到心血管疾病等疾病中观察到血管通透性增加。相反，大脑微脉管系统的特殊连接排列由于其独特的分子组成和紧密的组织而对治疗药物的输送提出了挑战。本评论探讨了内皮细胞-细胞连接构象的分子机制及其对血管通透性的影响。通过强调量化连接变化和理解机械转导途径的最新进展，我们阐明了细胞接触和血流动力学流动的物理力如何影响连接动力学。

结肠癌化疗耐药是该疾病临床治疗中不可避免的障碍。 Clitocine 是一种腺苷类似物，通过促进 MCL-1 蛋白降解，在人结肠癌细胞的化疗敏感性中发挥重要作用。但具体机制仍有待进一步阐明。我们发现，clitocine 上调 FBXW7 的表达，FBXW7 是一种参与 MCL-1 降解的泛素连接酶。转录组测序分析显示，clitocine 显着抑制结肠癌细胞中的 cAMP 和 ERK 下游信号通路，从而增强 FBXW7 的表达，进而促进 MCL-1 蛋白的泛素化降解。我们验证了山药碱通过与腺苷受体 A2B 竞争性结合来调节细胞内 cAMP 水平。分子对接实验也验证了结合关系。通过降低细胞内 cAMP 水平，clitocine 阻断下游信号通路的激活，最终通过抑制其启动子 DNA 甲基化而增加 FBXW7 的表达，从而增强结肠癌细胞的药物敏感性。腺苷受体A2B敲除和Br-cAMP治疗均能有效减弱阴核碱在体外和体内的功能。本研究阐明，青柠碱通过抑制A2B/cAMP/ERK轴，促进FBXW7介导的MCL-1降解，从而增强结肠癌细胞的药物敏感性，为青青碱的临床应用提供了进一步的认识。