血管内皮生长因子受体（VEGFR）是一种受体酪氨酸激酶，被认为是异常血管生成疾病的新兴靶点。在这项研究中，使用基于多靶点激酶抑制剂ponatinib的支架跳跃策略设计并合成了作为VEGFR选择性抑制剂的新型萘咪唑并[1,2-b]哒嗪杂化物。在评估的化合物中，衍生物 9k (WS-011) 对 VEGFR-2 表现出最有效的抑制效力 (IC50= 8.4nM)，并且与 ponatinib 相比，对一组 70 种激酶表现出优异的 VEGFR 选择性。此外，9k对多种癌细胞系，尤其是结肠癌HT-29细胞具有良好的细胞毒作用，并具有可接受的口服生物利用度。此外，9k显着抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞的迁移和侵袭，并通过上调HT-29细胞中的凋亡蛋白诱导细胞凋亡。 9k还有效抑制VEGFR-2信号通路的激活，进而抑制HT-29细胞的生长和体外HUVEC的管形成。所有研究结果都表明，9k 可以被认为是一种有前途的抗血管生成先导化合物，值得进一步研究。© 2024 Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft。

结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的第二大常见原因，其特点是具有广泛的侵袭性和转移性。先前的研究表明，从圆叶牡荆果实中提取的牡荆素可以阻止肿瘤进展。然而，涉及CRC治疗的分子机制尚未完全确定。我们的研究旨在探讨牡荆卡平在CRC中的抗癌活性、靶点和分子机制，希望为CRC患者提供新的治疗方法。通过各种实验进行评估，包括 MTT、克隆形成、EDU、细胞周期和细胞凋亡测定以及肿瘤异种移植模型。 CETSA、无标记定量蛋白质组学和 Biacore 用于鉴定牡荆卡平靶标。采用WB、Co-IP、泛素化实验、IF、分子对接、MST和细胞转染等方法研究牡荆卡平在CRC细胞中的作用机制。此外，我们分析了 TCGA 和 GEPIA 数据集以及临床样本中靶蛋白的表达模式和相关性。最后，通过伤口愈合、Transwell、尾静脉注射模型和组织切片染色来证明牡荆卡平在体外和体内对结直肠癌的抗转移作用。我们的研究结果表明，牡荆卡平通过直接与肌苷单磷酸脱氢酶2结合而表现出抗癌活性（ IMPDH2)，并且它通过破坏 IMPDH2 和 c-Myc 之间的相互作用来促进 c-Myc 泛素化，从而抑制上皮间质转化 (EMT)。 Vitexicarpin 通过在体外和体内逆转 EMT 来阻碍 CRC 细胞的迁移和侵袭。此外，这些结果通过CRC细胞中IMPDH2的过表达和敲低得到验证。这些结果表明，牡荆卡平调节IMPDH2和c-Myc之间的相互作用，从而在体外和体内抑制CRC增殖和转移。这些发现为 CRC 治疗引入了潜在的分子靶标，并揭示了肿瘤中 c-Myc 调节的新机制。版权所有 © 2024。由 Elsevier GmbH 出版。

免疫疗法，包括嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和双特异性抗体 (BsAb)，在治疗急性髓性白血病 (AML) 时遇到了一些挑战，包括这些治疗的持久性有限、抗原丢失和白血病干细胞 (LSC) 的耐药性在这里，我们提出了一种新型双靶向方法，利用工程化抗 IL10R CAR-T 细胞分泌靶向 CD33 的双特异性抗体。这一创新策略植根于我们之前的研究，该研究建立了 IL-10 与 AML 细胞干性之间的联系，旨在提高靶向效率并根除 LSC 和 AML 母细胞。我们首先证明了这种协同方法在消除 AML 方面的卓越功效即使在 CD33 或 IL10R 表达较低的情况下，细胞系和原代细胞也表达不同水平的靶抗原。此外，分泌抗CD33 bsAb（CAR.BsAb-T）的IL10R CAR-T细胞不仅在IL10R CAR-T细胞中而且在旁观者T细胞中表现出增强的细胞毒性激活和诱导，从而更有效地靶向CD33 -阳性肿瘤细胞。我们的体内实验提供了额外的证据，表明 CAR.BsAb-T 细胞可以有效地重定向 T 细胞，减少肿瘤负荷，并且没有明显的毒性。此外，通过该策略将 bsAb 局部递送至肿瘤部位有助于减轻通常与原型 bsAb 快速清除相关的药代动力学挑战。总体而言，针对 IL10R CAR 的单载体工程设计，随后分泌 CD33 靶向的 bsAb，解决了由于 IL10R 和 CD33 的异质表达导致的免疫逃逸问题，代表着旨在改善治疗结果的 AML 治疗的一个有希望的进展。© 2024。Springer Nature Switzerland AG。

细胞凋亡是由内在和外在途径介导的程序性细胞死亡的一种形式。细胞死亡的失调和抵抗是癌症的标志。三十多年来，开发通过诱导各种细胞死亡方式（包括细胞凋亡）来促进癌症治疗的疗法一直是临床肿瘤学的主要目标。细胞凋亡途径还与其他信号传导机制相互作用，例如 p53 信号传导途径和整合应激反应 (ISR) 途径。除了直接靶向内在和外在途径成分的药物外，针对 p53 和 ISR 信号途径的抗癌药物也在积极开发中。在这篇综述中，我们讨论了处于不同开发阶段的选定且有前途的抗癌疗法，包括药物靶点、机制和对相关治疗的耐药性，特别关注 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 抑制剂、TRAIL 类似物、DR5 抗体和针对 p53、突变体 p53 和 ISR 的策略。

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种侵袭性癌症，预后非常差。最近，免疫检查点抑制 (ICI) 已成为当前正在进行的革命的中心舞台，这场革命正在改变包括 MPM 在内的多种恶性肿瘤的护理标准治疗。由于多种论点和不断积累的证据支持化疗和免疫疗法之间以及不同类别的免疫疗法之间存在治疗协同作用，我们设计了一项多中心、单臂、I/II 期试验，其中-死亡配体 1 (PD-L1) 抑制和树突状细胞 (DC) 疫苗接种被整合到针对上皮样 MPM 患者的基于铂/培美曲塞的一线传统治疗方案中（Immuno-MESODEC，ClinicalTrials.gov 标识符 NCT05765084）。 15 名未接受过治疗的不可切除的上皮样亚型 MPM 患者将接受 4 个每 3 周（±3 天）的化疗免疫治疗周期。由顺铂 (75mg/m2) 和培美曲塞 (500mg/m2) 组成的标准护理化疗将辅以抗 PD-L1 抗体 atezolizumab (1200 mg) 和自体肾母细胞瘤 1 mRNA 电穿孔树突状细胞 (WT1) /DC) 疫苗接种（8-10 x 106 细胞/疫苗接种）。在化学免疫治疗方案完成后，可以任选地施用额外的atezolizumab (1680 mg)剂量和/或WT1/DC疫苗接种（8-10 x 106细胞/疫苗接种）。患者的随访将在最终 atezolizumab 给药和/或 WT1/DC 疫苗接种后持续长达 90 天，或在诊断后 24 个月（以较晚者为准）。该试验的主要终点是安全性和可行性，次要终点是临床疗效和免疫原性。该 I/II 期试验将评估在一线标准护理化疗中添加 atezolizumab 和 WT1/DC 疫苗接种来治疗上皮样 MPM 是否可行且安全。如果是这样，应该进一步研究这种新颖的组合策略，作为治疗这种难以治疗的癌症的一种有前途的先进治疗选择。版权所有：© 2024 Van den Bossche 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中常见转移性扩散至中枢神经系统 (CNS)，对患者预后和生活质量具有重要影响。高达 10% 的 ALK 阳性 NSCLC 病例可能会发生软脑膜受累。 Lorlatinib 是第三代 ALK 抑制剂，具有出色的 CNS 渗透性，并在已接受治疗和未接受治疗的患者中均显示出疗效。在此，我们介绍了一名被诊断患有 IV 期 ALK 重排 NSCLC 的 34 岁患者的病例，该患者接受了两种 ALK 抑制剂（克唑替尼，随后是艾来替尼）和几个疗程的脑立体定向消融性放射治疗，直到检测到软脑膜受累。然后给予三线劳拉替尼，2 个月后，脑 MRI 记录软脑膜受累完全消退，36 个月后仍保持这种状态，同时劳拉替尼治疗仍在进行中，耐受性良好。据我们所知，这是文献中报道的较长颅内反应，强调了选择最合适的全身治疗及其与局部区域方法相结合以改善结果的重要性。版权所有 © 2024 Wolters Kluwer Health, Inc.版权所有。

尽管最近开发了大量的检查工具，但甲状腺癌的发病率仍在持续增加。由于甲状腺癌的诊断没有标准且确定的程序可遵循，临床医生需要进行各种测试。这种审查过程会产生多维大数据，而缺乏通用方法会导致随机分布的缺失（稀疏）数据，这对机器学习算法来说都是巨大的挑战。本文旨在开发一种准确且计算高效的深度学习算法来诊断甲状腺癌。在这方面，处理学习问题中由奇异性引起的随机分布缺失数据，并开发利用内部和目标相似性方法进行降维以选择信息最丰富的输入数据集。此外，通过层次聚类算法进行尺寸缩减，以消除相当相似的数据样本。四种机器学习算法经过训练并使用未见过的数据进行测试，以验证其泛化和鲁棒性能力。结果对于未见过的数据产生 100% 的训练精度和 83% 的测试精度。还在同等条件下检查了算法的计算时间效率。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。

中枢神经系统 (CNS) 受累仍然是治疗儿童 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 的临床障碍。中枢神经系统白血病的疾病机制主要使用二维细胞培养和小鼠模型进行研究。鉴于人类和小鼠中枢神经系统之间细胞特性和结构的差异，寻找互补模型来研究中枢神经系统白血病变得势在必行。在这里，我们提出了首个结合人脑类器官和 BCP-ALL 细胞的 3D 共培养模型。我们注意到，与非 ALL 细胞相比，BCP-ALL 细胞系和患者来源的异种移植 (PDX) 细胞在脑类器官中的植入量明显更高。为了验证类器官共培养和体内小鼠模型之间的可翻译性，我们证实针对 CNS 白血病相关通路（如 CD79a/Igα 或 CXCR4-SDF1）可减少 BCP-ALL 细胞对类器官的侵袭。与非侵袭部分相比，类器官侵入白血病细胞的 RNA 测序和功能验证揭示了类器官侵入细胞中 AP-1 转录因子复合体成员的显着上调。此外，与移植 TCF3::PBX1 PDX 细胞的小鼠脾脏原始细胞相比，我们检测到从 CNS 回收的 ALL-PDX 细胞中 AP-1 通路基因显着富集，证实了 AP-1 信号传导在 CNS 疾病中的作用。因此，我们发现，在 100 名 BCP-ALL 队列中，最初诊断为 CNS 阳性的患者中 AP-1 基因 JUN 的水平显着高于 CNS 阴性病例，以及 CNS 复发病例与非 CNS 复发病例相比-患者。我们的结果表明 CNS 类器官作为研究 CNS 参与的新模型，并确定 AP-1 通路是 BCP-ALL 中 CNS 疾病的关键驱动因素。版权所有 © 2024 美国血液学会。

2008 年，我们发现许多成人神经胶质瘤的代谢基因异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 存在迄今未知的突变，这一发现引发了我们对神经胶质瘤生物学和相应分类的理解的革命性进展。 IDH 突变存在于大多数非胶质母细胞瘤成人胶质瘤中，预示着更好的预后。大量的努力已经揭示了这些突变的许多多效性细胞效应，并催生了几条研究方向，以针对治疗效果。本文回顾了 IDH 突变对神经胶质瘤的影响，特别关注最近在这些通常难治性肿瘤中进行的罕见的阳性 3 期试验的研究。

病变检测是肿瘤学正电子发射断层扫描 (PET) 中最重要的临床任务之一。设计用于在检测任务中复制人类观察者（HO）的拟人模型观察者（MO）是评估基于任务的图像质量的重要工具。通道化霍特林观察者（CHO）是最受欢迎的拟人化 MO。最近，主要基于卷积神经网络（CNN）的深度学习 MO（DLMO）已针对各种成像模式进行了研究。然而，关于 DLMO 用于 PET 的研究还很少。该研究的目的是研究 DLMO 是否能够比传统 MO（例如 CHO）更好地预测 HO，在使用具有真实图像的 PET 图像进行二选一强制选择（2AFC）检测任务中。实现了两种类型的 DLMO：(1) CNN DLMO，以及 (2) 结合了 CNN 和 Swin Transformer (SwinT) 编码器的 CNN-SwinT DLMO。根据临床数据重建无病变 PET 图像，并通过添加模拟病变正弦图数据重建有病变图像。在 2AFC 检测任务中，由四名放射科医生和四名图像科学家组成的 8 个 HO 标记了存在病变和不存在病变的 PET 图像对。总共使用 2268 对存在病变和不存在病变的图像进行训练，324 对用于验证，324 对用于测试。在相同的训练测试范例中对 CNN DLMO、CNN-SwinT DLMO、具有内部噪声的 CHO 和非预白化匹配滤波器 (NPWMF) 进行了比较。为了进行比较，在 9 倍交叉验证实验中计算了六个定量指标，包括预测准确性、均方误差 (MSE) 和相关系数，这些指标衡量 MO 预测 HO 的效果。在准确性和 MSE 指标方面， CNN DLMO和CNN-SwinT DLMO表现出比CHO和NPWMF更好的性能，并且CNN-SwinT DLMO在评估的MO中表现出最好的性能。在PET病变检测中，DLMO比CHO等传统MO能够更准确地预测HO。与仅使用 CNN 相比，结合 SwinT 和 CNN 编码器可以提高 DLMO 预测性能。© 2024 美国医学物理学家协会。