脆弱拟杆菌是一种革兰氏阴性、专性厌氧细菌，是正常肠道微生物群的一员，在正常情况下，特别是在胃肠道或胃肠道中，促进人体发挥许多重要作用。有时，由于遗传、表观遗传学和环境因素，脆弱拟杆菌及其蛋白质开始与肠上皮相互作用，从而破坏内壁，导致结直肠癌 (CRC)。为了识别这些蛋白质，我们在研究中采用了一种新颖的消减蛋白质组学方法。金属蛋白酶 II (MPII) 是一种脆弱拟杆菌毒素 (bft)，对其毒力和独特途径进行了研究，以证明其致病性的特异性和独特性，然后与一组类似药物的天然小分子进行分子对接，以发现针对该毒素的潜在抑制剂。毒素。对所有这些已识别的抑制剂样分子进行了 ADMET 计算和详细的理化特性分析，以预测其成药性、胃肠道吸收、血脑屏障和皮肤渗透性等。结果，总共获得了十种具有最小结合能的化合物，并进行了蛋白质-化合物相互作用分析。相互作用分析显示 MPII 中最常见的配体相互作用残基是 His 345、Glu 346、His 339、Gly 310、Tyr 341、Pro 340、Asp 187、Phe 309、Lys 307、Ile 185、Thr 308 和 Pro 184。因此，选择与 MPII 复合的具有最佳结合能的前三种化合物来分析它们的轨迹。 RMSD、RMSF、Rg 和 MMPBSA 分析表明，除了作为 MPII 潜在抑制剂的所有特性和品质外，所有化合物都表现出良好的结合力，并在整个模拟时间内保持复合物稳定和紧凑。© 2024 由 Elsevier Ltd 出版。

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种致命的食管癌。程序性细胞死亡（PCD）是细胞自我毁灭的重要途径，与癌症进展密切相关。对其机制的详细研究可能有助于ESCC的治疗。我们从公共数据库中获得了ESCC患者的表达谱数据，并从以往的研究中获得了与12种PCD相关的基因。应用差异表达分析、机器学习分析、线性支持向量机（SVM）、随机森林和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归分析从 PCD 相关基因中筛选 ESCC 中的 Hub 基因。此外，基于HTFtarget和TargetScan数据库，选择了与hub基因相互作用的转录因子（TF）和miRNA。使用CIBERSORT算法分析hub基因与免疫细胞之间的关系。最后，为了验证筛选的hub基因对ESCC发生发展的潜在影响，我们进行了一系列体外细胞实验。我们筛选了149个PCD相关DEG，其中5个DEG（INHBA、LRRK2、HSP90AA1、HSPB8和EIF2AK2）被确定为食管鳞癌的枢纽基因。利用hub基因开发的集成模型的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）达到0.997，显示出极高的诊断准确性。调节hub基因的TF和miRNA的数量分别为105和22。 INHBA、HSP90AA1和EIF2AK2在食管鳞癌组织和细胞中过表达。值得注意的是，INHBA敲低抑制了ECSS细胞的迁移和侵袭，并改变了重要的凋亡和存活蛋白的表达。本研究鉴定了对ESCC诊断具有良好准确性的重要分子，这可能为ESCC研究提供新的视角和实验基础。©2024陈等人。

肝细胞癌（HCC）是全球面临的重大健康挑战。化疗会导致肝癌细胞衰老。衰老的 HCC 细胞通过产生具有衰老相关分泌表型 (EV-SASP) 的细胞外囊泡，在抑制或促进癌症中发挥重要作用。在衰老过程中，EV-SASP 中的 miRNA 可以强烈上调，并且可以显着改变细胞的表型特征。 miRNA 微阵列分析显示，miRNA-146a-5p 在奥沙利铂和 H2O2 诱导的衰老 Huh7 细胞中高表达，RT-PCR 证实其在外泌体中显着上调。过表达miRNA-146a-5p的Huh7细胞的转录组测序结果表明，miRNA-146a-5p可以调节HCC细胞的糖酵解。随后，使用双荧光素酶测定来验证miRNA-146a-5p是否可以与IRF7相互作用以促进衰老。通过分析葡萄糖摄取、乳酸产生、耗氧率（OCR）和质子流出率（PER）的实验，确定了miRNA-146a-5p和IRF7在肝癌细胞有氧糖酵解中的关键功能。随后，通过荧光素酶报告基因检测证实了IRF7对关键糖酵解基因PFKL的调节作用。 Western blot实验结果表明，miR-146a-5p可以通过靶向IRF7激活CHK2和p53磷酸化蛋白，并上调p21蛋白。 miRNA-146a-5p的过度表达有效抑制HCC细胞的有氧糖酵解功能。此外，沉默 IRF7 可以有效抑制有氧糖酵解。 MiR-146a-5p。 MiR-146a-5p可以通过靶向IRF7激活CHK2磷酸化蛋白及其下游蛋白p53的磷酸化，激活的p53上调p21的表达。我们的研究表明，衰老HCC细胞产生的外泌体miRNA-146a-5p可以通过抑制有氧糖酵解来抑制HCC细胞增殖，并通过靶向IRF7激活CHK2/p53/p21信号通路来促进HCC细胞衰老。©作者。

我们的目的是评估抗 PD1 再挑战联合化疗对既往抗 PD1 治疗后病情进展的转移性鼻咽癌 (mNPC) 患者的疗效和安全性。我们纳入了接受化疗联合 PD-1 免疫治疗的 mNPC 患者- 在抗 PD1 治疗进展后，检查点抑制剂 (ICIs) 或单独化疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）。2015年1月至2020年12月期间共有96名患者符合资格37 名患者 (38.5%) 属于 PD-1 ICI 再次挑战组，其余 59 名患者 (61.5%) 属于化疗组。 PD-1 ICI组和化疗组的ORR和DCR分别为37.8% vs 23.7%和86.5% vs 74.5%。中位随访期为 21.1 个月（IQR 16.1-28.7）后，时序分析表明，与化疗组相比，PD-1 ICI 再次挑战组的 PFS 显着改善（8.4 个月 [95% CI 4.3]） -14.0] vs 5.0 个月 [95% CI 2.8-7.2]，P = 0.03）。然而，两组之间的 OS 没有显着差异（28.3 个月与 24.1 个月，P = 0.09）。两组不良反应相似，但 PD-1 ICI 再次给药组 3 级或 4 级血小板减少症的发生率显着较高（18.9% vs 3.4%，P = 0.025）。 PD1 疗法可以受益于抗 PD1 再攻击与化疗的结合。然而，还需要进一步验证。© 2024 Bei 等人。

尽管免疫检查点抑制剂 (CPI) 彻底改变了默克尔细胞癌 (MCC) 的治疗，但 CPI 难治性 MCC 患者缺乏有效的治疗方法。超过 80% 的 MCC 表达默克尔细胞多瘤病毒编码的 T 抗原，这是基于 T 细胞受体 (TCR) 的免疫治疗的理想靶标。然而，MCC 经常抑制 HLA 表达，需要额外的策略来逆转下调，从而使 T 细胞能够识别其目标。我们鉴定出 TCR MCC1 可以识别仅限于人类白细胞抗原 (HLA)-A*02:01 的 T 抗原表位。 7 名 CPI 难治性转移性 MCC 患者接受了 TCR MCC1 (T TCR-MCC1 ) 转导的 CD4 和 CD8 T 细胞，然后进行淋巴细胞清除化疗或 HLA 上调方案（单次放射治疗 (SFRT) 或全身干扰素 γ (IFNγ)） ）与同时的 avelumab。先前接受 SFRT 和 IFNγ 治疗的两名患者分别经历了肿瘤消退。一个患者的 13/14 个皮下病变消退，其中 1 个“逃逸”病变，另一个患者在初始进展后所有病变的肿瘤消退均延迟。尽管具有激活表型的 T TCR-MCC1 细胞浸润了包括“逃逸”病变在内的肿瘤，但所有进展性病变在转录上均缺乏 HLA 表达。虽然 SFRT/IFNγ 并未立即上调肿瘤 HLA 表达，但在其中一个消退的肿瘤中检测到二次内源性抗原特异性 T 细胞浸润，并且与 HLA 上调相关，表明原位免疫反应有可能逆转 HLA 下调。事实上，在异种移植小鼠模型中，通过 CD200R-CD28 开关受体提供强烈的共刺激信号，T TCR-MCC1 细胞可以控制 HLA 下调的 MCC 细胞，从而上调 HLA 表达。我们的结果证明了 TCR 基因治疗治疗转移性 MCC 的潜力，并提出了克服 MCC 中 HLA 表观遗传下调的下一个策略。

卵巢癌是最致命的妇科癌症。溴结构域和额外末端结构域 (BET) 蛋白在表观遗传水平的基因表达调控中发挥着重要作用。 Jun Qi (JQ1) 是 BET 蛋白的有效抑制剂。鉴于半衰期短和药代动力学较差，JQ1 被装载到新开发的纳米载体中。壳聚糖纳米粒子是癌症治疗中最好且最有潜力的聚合物之一。本研究旨在构建壳聚糖-JQl纳米颗粒（Ch-J-NPs），用Ch-J-NPs处理OVCAR-3细胞，并评估这些纳米颗粒对细胞周期和凋亡相关基因的影响。纳米粒子的合成和表征。 Ch-J-NP 的尺寸和形态通过 DLS 和 FE-SEM 技术确定。培养 OVCAR-3 细胞并用 Ch-J-NP 处理。然后，使用MTT测定法测量IC50。定义组并用 IC50 浓度的 Ch-J-NP 处理细胞 48 小时。最后，使用定量 RT-PCR 评估不同组细胞中目的基因的表达。Ch-J-NP 的 IC50 值为 5.625 μg/mL。 RT-PCR 结果表明，用 Ch-J-NP 处理癌细胞后，与细胞周期活性相关的基因（c-MYC、hTERT、CDK1、CDK4 和 CDK6）的表达显着降低。相反，caspase-3和caspase-9的表达显着增加。 Ch-J-NPs处理细胞后，BAX（促凋亡）与BCL2（抗凋亡）表达比也显着增加。Ch-J-NPs对OVCAR-3细胞表现出显着的抗细胞周期和凋亡作用。版权所有：© 2024 药物科学研究。

结直肠癌 (CRC) 仍然是癌症相关死亡率的一个重要因素，这强调了迫切需要确定可以改善临床管理和患者预后的生物标志物。在这项回顾性研究中，我们分析了 25 名转移性 CRC 患者的肿瘤样本，根据长期（> 50 个月）或短期（< 10 个月）生存进行分类。利用包含 770 个基因的 PanCancer Immune Profile Panel，我们在发现数据集中确定了转移性 CRC 肿瘤微环境中的 54 个差异表达基因 (DEG)。使用两个公开的基于 RNA 的测序数据集（TCGA 1 (n=371) 和 TCGA 2 (n=566)）对潜在生物标志物进行验证。单变量 COX 回归揭示了发现数据集中三个重要的生物标志物与 CRC 的总体生存率相关，它们是 SLC11A1（风险比 (HR)：4.09，P=0.012）、TNFSF11（HR：3.67，P=0.02）和 MEF2C （HR：0.34，P=0.037）。 Kaplan-Meier 生存曲线分析证实了发现集 (P=0.0071) 和两个独立数据集（TCGA 1 (P=0.0016) 和 TCGA 2 (P=0.025)）中 SLC11A1 表达与 CRC 总体生存率之间的相关性。受试者工作特征曲线分析显示，曲线下面积范围为 0.64 至 0.76，预测 CRC 总生存期的敏感性为 59% 至 87%，特异性为 60% 至 73%。免疫组织化学染色进一步验证了SLC11A1蛋白在CRC肿瘤细胞中的强表达，高表达与短期存活相关。这些发现表明 SLC11A1 可作为 CRC 患者总生存期的预测生物标志物。AJCR 版权所有 © 2024。

胃癌（GC）化疗的主要挑战之一是多重耐药（MDR）现象。上皮间质转化（EMT）及其关键分子转化生长因子-β（TGFβ）和SMAD2在MDR的发生中发挥着核心作用。他莫昔芬 (TAM) 是一种三苯乙烯衍生物，可以克服人类胃癌的多重耐药性。本研究的目的是探讨 TAM 通过抑制 TGFβ1/SMAD2 信号通路和 EMT 对 GC 5-FU 耐药的影响。 MKN-45 细胞系接受 5-FU、TAM 以及两者的组合处理。 MTT法用于研究5-FU和TAM的细胞毒性作用，DNA梯形技术用于评估DNA断裂和细胞凋亡。实时 RT-PCR 检查 EMT 相关基因（SNAI2、VIM、TGFβ1 和 SMAD2）的基因表达变化。本研究结果表明，TAM处理不仅显着降低了5-FU的IC50（P≤0.05），而且在5-FU中添加TAM还诱导了MKN-45细胞系的凋亡。 TAM和5-FU处理显着抑制MKN-45细胞中TGFβ1和TGFβ1诱导的EMT标志物（VIM和SNAI2）的表达（P≤0.05）。 SMAD2信号通路下游TGFβ1靶标的减少逆转了EMT过程，并显着增加了MKN-45细胞对5-FU的敏感性。本研究的结果表明，使用 TAM 通过 TGFβ1/SMAD 信号通路逆转 EMT 介导的 MDR 可能是克服 GC 化疗期间对 5-FU 化疗耐药的潜在新治疗策略。© 作者。

内皮细胞（EC）在血管内部空间和皮下组织之间形成半透性屏障。肺内皮屏障的完整性是通过涉及受体、信号分子、连接复合物和蛋白质调节的细胞骨架重组的协调细胞过程来维持的。在急性肺损伤（ALI）或更严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，严重肺部炎症和/或感染引起的内皮功能障碍继发内皮屏障完整性丧失，导致肺水肿和低氧血症。促炎激动剂如组胺、凝血酶、缓激肽、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子、血管生成素2、血小板活化因子以及细菌毒素和活性氧，引起细胞骨架的动态变化结构、粘附连接解体以及血管内皮钙粘蛋白（VE-钙粘蛋白）从肌动蛋白细胞骨架上脱离，导致内皮通透性增加。内皮细胞与白细胞、血小板和凝血的相互作用增强了炎症反应。此外，感染过程中炎症浸润和相关促炎细胞因子的产生会导致 EC 死亡，从而进一步损害肺内皮屏障的结构完整性。尽管使用强效抗生素和积极的重症监护支持，ALI 的死亡率仍然很高，因为肺 EC 屏障破坏的机制尚未完全了解。在这篇综述中，我们总结了ALI和ARDS中内皮细胞骨架重组、内皮间连接、内皮炎症、EC死亡和内皮修复的最新研究进展，旨在为临床中潜在的诊断和治疗靶点提供一些线索。疾病的管理。

既往研究强调肺癌（LC）与脓毒症之间的相关性，但其因果关系仍不清楚。本研究采用单变量孟德尔随机化（MR）来探讨LC及其亚型与脓毒症之间的因果关系。使用连锁不平衡评分（LDSC）回归来计算遗传相关性。应用多变量 MR 来研究七个混杂因素的作用。使用的主要方法是逆方差加权 (IVW)，并辅以敏感性分析来评估方向性、异质性和结果稳健性。LDSC 分析显示 LC 和脓毒症之间存在显着的遗传相关性（遗传相关性 = 0.325，p = 0.014）。经过错误发现率 (FDR) 校正后，强有力的证据表明基因预测的 LC（OR = 1.172，95% CI 1.083-1.269，p = 8.29 × 10-5，P fdr = 2.49 × 10-4），鳞状细胞肺癌（OR = 1.098，95% CI 1.021-1.181，p = 0.012，P fdr = 0.012）和肺腺癌（OR = 1.098，95% CI 1.024-1.178，p = 0.009，P fdr = 0.012）与败血症的发生率增加。还发现小细胞肺癌（Wald 比：OR = 1.156，95% CI 1.047-1.277，p = 0.004）与脓毒症相关的提示性证据。多变量 MR 表明所有 LC 亚型对脓毒症的部分影响可能是通过体重指数介导的。反向分析未发现因果关系（p > 0.05 且 P fdr > 0.05）。该研究表明 LC 与脓毒症风险增加之间存在因果关系，强调了 LC 患者进行综合脓毒症管理的必要性。版权所有 © 2024 Zhou，Zhang，杨、张、李、李、彭、陈。