早期发现对于提高胃癌（GC）的生存率至关重要。我们的目的是鉴定用于检测 GC 的甲基化游离 DNA (cfDNA) 标记物组。差异甲基化 CpG (DMC) 选自癌症基因组图谱 (TCGA) 和基因表达综合 (GEO) 数据库的数据集。选定的 DMC 在组织样本（40 例胃癌和 36 例健康白细胞样本）和四分之一样本体积的血浆样本（37 例胃癌、12 例良性胃病和 43 例健康个体）中进行了验证和进一步选择。然后使用实时甲基化特异性 PCR (MSP) 在正常样本量的血浆样本（35 例胃癌、39 例对照疾病和 40 例健康个体）中评估所选标记组合。结果分析比较了基于2-ΔΔCt值和Ct值的方法。结果中，通过生物信息学方法筛选出30个DMC，然后筛选出5个进行生物学验证。 IRF4的两个片段（IRF4-1和IRF4-2）和ZEB2的一个片段的标记组合因其良好的性能而被选择。基于CT的方法因其良好的结果和实用优势而被选择。该检测（一个荧光通道中的 IRF4-1 和 IRF4-2 以及另一个荧光通道中的 ZEB2）在任何阶段对 GC 组的灵敏度为 74.3%，特异性为 92.4%。总之，血浆 cfDNA 中的 IRF4 和 ZEB2 组合表现出良好的诊断性能和在临床环境中的应用潜力。

细胞周期蛋白依赖性激酶 7 与细胞周期蛋白 H 和 MAT1 一起形成 CDK 激活复合物 (CAK)，通过细胞周期 CDK 的 T 环磷酸化来指导细胞周期进程。 CDK7 的药理学抑制可在细胞和体内模型中产生选择性抗癌作用，从而激发了对该靶标正在进行的多项临床研究。目前的 CDK7 抑制剂是其催化活性的可逆抑制剂或共价抑制剂。我们假设小分子靶向蛋白降解（TPD）可能由于支架功能的丧失而导致药理学差异。在这里，我们报告了一种有效的 CDK7 降解剂的设计和表征，该降解剂由与 CRL2VHL 招募剂连接的 ATP 竞争性 CDK7 结合物组成。 JWZ-5-13 可有效降解多种癌细胞中的 CDK7，并有效抑制细胞增殖。此外，化合物 JWZ-5-13 在小鼠体内进行的药代动力学研究中显示出生物利用度。因此，JWZ-5-13 是一种有用的化学探针，可用于研究 CDK7 降解的药理学后果。版权所有 © 2024 Elsevier Masson SAS。版权所有。

膀胱癌是一种全球流行的恶性肿瘤，其发病率和预后均表现出显着的性别差异。尽管治疗方法取得了长足进步，但耐药性的严峻挑战仍然存在。膀胱癌的基因组景观以复杂的克隆异质性为特征，成为促进这种耐药性的关键决定因素。克隆进化封装了肿瘤细胞亚群随时间的动态转变，与耐药性状的出现有关。在这篇综述中，我们阐明了克隆进化在膀胱癌中的作用的当代见解，阐明了它作为肿瘤发生、疾病进展和治疗耐药性的巨大障碍的驱动因素的影响。版权所有 © 2024。由爱思唯尔有限公司出版。

患有多种疾病的老年人感染 COVID-19 和出现并发症的风险较高。很少有人研究过 COVID-19 后干预措施或护理模式在减少这些个体随后的不良后果方面的有效性。本研究旨在探讨在 COVID-19 出院后 30 天内到普通科门诊就诊对 85 岁或以上患有多种疾病的老年人的 1 年生存率的有效性。利用电子健康记录模拟随机目标试验的回顾性队列研究。我们研究使用了香港医院管理局和卫生署的数据，这些数据为研究提供了全面的电子健康记录、COVID-19确诊病例数据、基于人群的疫苗接种记录和其他个人特征。年龄85岁或以上患有多种疾病的成年人2020 年 1 月至 2022 年 8 月期间因 COVID-19 住院后出院的患者。与没有门诊就诊相比，在上次 COVID-19 出院后 30 天内到普通门诊就诊定义了暴露。主要结局是一年内的全因死亡率。次要结局包括呼吸系统、心血管和癌症原因造成的死亡率。分析中总共纳入了 6183 名符合条件的 COVID-19 幸存者。与非就诊组（每 100 人年 42.8 例死亡）相比，普通门诊就诊组（每 100 人年 17.1 例死亡）的 COVID-19 住院后全因死亡率较低。调整后，出院后 30 天内的初级保健咨询与显着较高的 1 年生存率相关（1 年生存率差异：11.2%，95% CI 8.1% 至 14.4%）。我们还观察到普通门诊就诊组的呼吸系统疾病生存率显着提高（1 年生存率差异：6.3%、95% CI 3.5% 至 8.9%）。在对不同宽限期长度的敏感性分析中，我们发现参与者在 COVID-19 出院后越早去普通门诊就诊，生存期就越好。在 COVID-19 住院后及时进行初级保健咨询可能会提高参与者在 COVID-19 住院后的生存率85 岁或以上患有多种疾病的老年人。扩大初级保健服务和实施后续机制对于支持这一弱势群体的康复和福祉至关重要。© 作者（或其雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。由英国医学杂志出版。

伏立诺他 (SAHA) 是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，已显示出对晚期皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 的临床疗效。然而，只有一小部分 CTCL 患者 (30-35%) 对 SAHA 有反应，而且这种反应并不总是可持续的。因此，了解这种癌症逃避耐药的机制是提高当前疗法疗效的未满足的医学需求。本研究旨在确定导致 CTCL 中 SAHA 耐药的因素以及减轻这种耐药的方法。在这项研究中，我们证明了减弱的活性氧 (ROS) 会诱导白细胞介素 (IL)-2Rα（IL-2 受体之一）的表达，从而驱动 CTCL 对 SAHA 的抵抗。我们还确定斑蝥素可以通过 ROS 依赖性方式阻断 IL-2Rα 相关信号传导来克服 SAHA 对 CTCL 的耐药性。从机制上讲，SAHA 耐药 CTCL 中 ROS 水平降低，导致 IL-2Rα 翻译加速导致 IL-2Rα 蛋白过度形成。同时，IL-2Rβ 与 IL-2Rγ 和 Janus 激酶/信号转导器和转录分子激活剂的相互作用增强，以及蛋白激酶 B (AKT)/mTOR 和丝裂原表达增加，证明了 IL-2R 信号的放大。 -激活蛋白激酶信号传导。此外，中药斑蝥中的活性成分斑蝥素可显着提高ROS水平，从而抑制IL-2Rα翻译，从而抑制SAHA耐药细胞的下游通路。斑蝥素还被发现与 SAHA 具有协同作用，并在体外和体内通过 IL-2R 信号触发 SAHA 抗性细胞死亡。我们的研究揭示了获得性 SAHA 抗性的新分子机制，并表明使用斑蝥素是克服 SAHA 抗性的潜在方法CTCL 治疗耐药。我们的研究结果证明了斑蝥素在治疗 CTCL 方面的治疗潜力。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。由英国医学杂志出版。

化疗引起的神经性疼痛 (CINP) 是一种治疗需求未得到满足的病症，影响着超过一半接受化疗的癌症患者。研究人员最近关注内源性大麻素系统，因为它在调节我们身体最重要的功能（包括疼痛）方面发挥着关键作用。我们使用体外和体内方法来确定合成大麻素 JWH-182 的毒性特征，以及它是否可能有效缓解 CINP。在体外，我们评估了 JWH-182 的一般毒性，测量了用不同浓度的化合物处理的成纤维细胞活力，及其对用紫杉醇处理的背根神经节神经元的神经保护作用。在体内，我们对小鼠的急性和 28 天重复剂量毒性进行了评估，并监测健康状况和完整的组织病理学检查。最后，我们使用特定的疼痛评估测试评估了 JWH-182 对 CINP 小鼠模型的功效。 JWH-182 在体外和体内研究中均具有可接受的毒性特征，并且能够显着降低小鼠 CINP 模型中的疼痛感知。然而，将这些结果转化为临床需要进一步调查。© 2024。作者。

第8版肺癌N分期包括淋巴结转移的位置，但不包括单N和多N描述符。单N和多N状态是否对非小细胞肺癌患者的预后进行分层(NSCLC)？使用国家癌症数据库，我们分析了病理分期为 N1-2 NSCLC 的患者。 N描述符分为病理单N1（pSingle-N1）、病理多发N1（pMulti-N1）、pSingle-N2和pMulti-N2。使用Kaplan-Meier法和多变量Cox回归模型进行生存分析。在一般分析队列中，分别有24,531、22,256、8,528和21,949名NSCLC患者患有pSingle-N1、pMulti-N1、pSingle-N2和pMulti-N2 。 pMulti-N1 和 pMulti-N2 患者的生存期分别比 pSingle-N1 和 pSingle-N2 患者短（风险比 [HR]：N1 为 1.22，P < 0.0001，N2 为 1.39，P < 0.0001）。调整年龄、性别和组织学后，pSingle-N2 与 pMulti-N1 相比的 HR 为 1.05（P = 0.0031）。 pN1 患者根据转移淋巴结计数进行分类（1、2、3、4），显示各组之间的预后存在显着差异（P < 0.0001）。在敏感性分析队列（仅限于 R0 切除、肺叶切除或更多、生存 ≥ 30 天、≥ 10 个检查淋巴结，且未经新辅助治疗；n = 34,904）和外部验证队列（n = 708）分析支持这些结果。具有 1 个转移淋巴结的 NSCLC 患者，无论是在 N1 站还是 N2 站，比具有 1 个以上淋巴结受累的患者有更好的生存率。具有单个跳过 N2 淋巴结转移的 NSCLC 患者的生存率与具有多个 N1 淋巴结的患者相似，并且 N1 切除涉及的淋巴结数量达到 ≥ 4 个时具有连续性预后。版权所有 © 2024 美国胸科医师学会。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

在包括结肠癌在内的许多类型的人类恶性肿瘤中观察到 Wnt/β-连环蛋白通路的激活失调。废除 Wnt/β-连环蛋白途径已被证明是诱导癌细胞死亡的有效方法。在此，合成了一种新的异恶唑基脲（QR-5）并检查了其对结肠癌细胞系活力的功效。与正常细胞相比，QR-5 对结肠癌细胞表现出选择性细胞毒性。 QR-5 诱导细胞凋亡，亚 G1 细胞升高、Bcl-2、MMP-9、COX-2、VEGF 减少以及 PARP 和 caspase-3 裂解证明了这一点。 QR-5 降低线粒体膜电位，降低 Alix 的表达，升高 ATF4 和 CHOP 的表达，表明诱导了凋亡。凋亡抑制剂 (Z-DEVD-FMK) 和细胞凋亡抑制剂 (CHX) 不能恢复 QR-5 处理的细胞中的 Alix 表达和 PARP 裂解，分别表明两种细胞死亡途径之间的互补。 QR-5 抑制 Wnt/β-连环蛋白途径蛋白的表达，核和细胞质 β-连环蛋白的下调也证明了这一点。使用 β-连环蛋白特异性 siRNA 进行敲除实验，证明了 QR-5 对 β-连环蛋白诱导细胞凋亡和近凋亡的依赖性。总体而言，QR-5 通过减轻结肠癌细胞中的 Wnt/β-连环蛋白轴来诱导细胞凋亡和近凋亡。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

双酚 A (BPA) 是一种有据可查的内分泌干扰化学物质，广泛用于塑料产品中。除了内分泌干扰作用外，BPA 还具有免疫毒性。由于双酚 A 对人类健康产生不利影响，许多国家已禁止使用。近年来，双酚B（BPB）、双酚E（BPE）、双酚S（BPS）、双酚芴（BHPF）等多种化学品已被用来替代BPA。由于这些替代化学品的化学结构与 BPA 相似，因此也可能危害人体健康。然而，它们的免疫毒性和毒性背后的分子机制仍然很大程度上未知。本研究的目的是通过将原代人淋巴细胞暴露于 BPA 及其替代化学品来研究 BPA 及其替代化学品的免疫毒性以及潜在机制。我们的结果表明，接触 BPA 及其替代化学物质会改变白细胞介素 (IL) 和细胞因子的产生，例如 IL-1b、IL-5、IL-6、IL-8、干扰素 alfa-2b (IFN-a2B) 和淋巴细胞中的肿瘤坏死因子α（TNF-α）。其中BPA和BHPF的抑制作用较大。通过比较转录组分析，我们进一步研究了 BHPF 暴露改变的生物过程和信号通路。我们的数据强调了通过基因簇的放松管制，人类淋巴细胞中免疫反应、T 细胞功能和细胞因子-细胞因子受体相互作用的改变。此外，Ingenuity Pathway分析结果证明了T淋巴细胞功能的抑制，包括分化、运动和浸润。我们的结果首次描述了 BHPF 对人类淋巴细胞免疫毒性的机制。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

造血干细胞移植（HCT）代表了某些恶性和非恶性血液疾病的治疗选择。 HCT 前的调理方案、同种异体环境中移植物抗宿主病 (GVHD) 的发生以及延迟的免疫重建通过诱导组织损伤或体液改变而导致早期和晚期并发症。止血和/或补体系统是涉及体液和细胞反应的生物调节防御系统，并且不同程度地参与同种异体 HCT 后的这些并发症。止血和补体系统具有多种相互作用，这在生理和病理条件下都有描述。它们具有共同的组织靶点，例如内皮细胞，这表明 HCT 后早期或晚期的几种严重并发症的发病机制中存在相互作用。两个系统相互干扰从而导致疾病发病机制的并发症包括移植相关血栓性微血管病 (HSCT-TMA)、窦窦阻塞综合征/静脉闭塞性疾病 (SOS/VOD) 和 GVHD。在此，我们回顾了有关同种异体 HCT 后止血和补体变化的最新知识，以及这些变化如何定义临床影响。© 2024。作者。