自身免疫性疾病的患病率是全球第三大常见疾病，仅次于癌症和心脏病。大量研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）在调节人体生长、发育以及多种疾病的发病机制中发挥着关键作用。它的长度超过200个核苷酸，主要参与基因表达的调控。此外，lncRNA 对免疫细胞的发育和激活至关重要，越来越多的研究探索它们与人类自身免疫性疾病的关系。 LncRNA Ifng 反义 RNA 1 (IFNG-AS1) 是免疫系统中的关键调节因子，也称为 NeST 或 TMEVPG1，位于 IFNG 近端并参与其调节。 IFNG-AS1 的失调与多种自身免疫性疾病的发病机制有关。本研究探讨了 IFNG-AS1 在各种自身免疫性疾病中的作用和机制，并考虑其作为治疗靶点的潜力。© 2024。作者获得日本人类细胞学会的独家许可。

急性髓系白血病的特征是自我更新的髓系祖细胞不受控制的增殖并伴有分化停滞。 PHF6是一种在髓系白血病中发生突变的染色质结合蛋白，其单独缺失可增加小鼠HSC的自我更新而不会发生恶性转化。我们在此报告，Phf6 敲除增加了 Hoxa9 驱动的 AML 相对于连续移植的侵袭性，并增加了白血病起始细胞的频率。我们定义了 Hoxa9 驱动的 AML 的体内层次结构，并确定了一个称为“LIC-e”（白血病起始细胞富集）群体的群体。我们发现 Phf6 损失扩大了 LIC-e 群体，并将其转录组偏向更像茎的状态；在人类 AML 细胞系中的 PHF6 敲除以及 BEAT AML 数据集中的 PHF6 突变患者样本中也观察到了一致的转录组变化。我们证明 Phf6 敲除 AML 中 LIC-e 积累的发生并不是由于对细胞周期或细胞凋亡的影响，而是由于保留 LIC-e 身份的后代比例的增加。我们的工作表明 Phf6 损失通过对白血病干细胞的特定环境影响来增加 AML 自我更新。© 2024。作者。

携带 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对免疫检查点抑制剂 (ICI) 单药治疗表现出不良反应，其肿瘤微环境 (TME) 通常受到免疫抑制。 TGF-β在免疫抑制中发挥重要作用；然而，TGF-β对TME的影响以及抗PD-1免疫疗法对EGFR突变肿瘤的疗效仍不清楚。相应的体外研究使用了TCGA数据库、临床标本和自建的带有EGFR的小鼠细胞系突变。我们利用携带 EGFR 突变 NSCLC 的 C57BL/6N 和人源化 M-NSG 小鼠模型来研究 TGF-β 对 TME 的影响以及 TGF-β 阻断和抗 PD-1 治疗的联合疗效。通过流式细胞术监测免疫细胞的变化。 TGF-β 与 EGFR 突变 NSCLC 免疫治疗结果之间的相关性已通过临床样本得到验证。我们发现 EGFR 突变 NSCLC 中 TGF-β 通过 EGFR 激活和随后的 ERK1/2-p90RSK 磷酸化而上调。 TGF-β在体外和体内均直接抑制CD8 T细胞浸润、增殖和细胞毒性，但阻断TGF-β并不能抑制体内EGFR突变肿瘤的生长。抗TGF-β抗体联合抗PD-1抗体显着抑制C57BL/6N小鼠重组EGFR突变肿瘤的增殖，优于其单一疗法。从机制上讲，抗TGF-β和抗PD-1抗体的组合显着增加了CD8 T细胞的浸润，增强了CD8 T细胞的抗肿瘤功能。此外，我们发现EGFR-TKI耐药细胞系中TGF-β1的表达显着高于亲本细胞系。抗TGF-β和纳武单抗联合显着抑制人源化M-NSG小鼠中EGFR-TKI耐药肿瘤的增殖并延长其生存期。我们的结果表明，EGFR突变的NSCLC中TGF-β表达通过EGFR-TKI表达上调。 ERK1/2-p90RSK 信号通路。 TGF-β的高表达抑制CD8 T细胞的浸润和抗肿瘤功能，导致EGFR突变肿瘤的“冷”TME。阻断 TGF-β 可以重塑 TME，增强抗 PD-1 对 EGFR 突变肿瘤的治疗效果，这为 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者提供了潜在的联合免疫治疗策略。© 2024。作者。

对于诊断为局部晚期宫颈癌 (LACC) 的女性来说，新辅助化疗 (NACT) 是一种可行的治疗选择。然而，影响病理反应的因素仍存在争议。我们收集了 185 例 LACC 患者接受 NACT 前后的配对标本并进行组织学评估。从整个队列中选择8个预处理的新鲜组织进行免疫基因表达谱分析。通过综合评估瘤床中存活肿瘤、炎性间质、纤维化间质和坏死的百分比，建立了新的病理分级系统。然后，185 名患者在 NACT 后被分为良好病理反应（GPR）组或不良病理反应（PPR）组，其中 134 名患者（72.4％，134/185）实现 GPR。治疗前增加的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和肿瘤浸润淋巴细胞体积 (TILV) 与 GPR 相关，其中 TILV 成为 GPR 的独立预测因素。此外，CIBERSORT 分析显示 cPR 组和非 cPR 组之间免疫标志物的表达存在显着差异。此外，与 PPR 相比，GPR 中 CD8  T 细胞密度显着升高，FOXP3  T 细胞密度显着降低。重要的是，表现出 GPR 或炎症类型的患者表现出总生存期和无病生存期的改善。值得注意的是，基质类型是多变量分析中的独立预后因素。我们的研究表明，治疗前标本中升高的 TILV 可能预示着对 NACT 的良好反应，同时将治疗后标本中的间质类型确定为独立的预后因素。此外，我们在 NACT 患者中提出了这种病理分级系统，这可能会提供对治疗反应和预后的更全面的了解。© 2024。作者。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种常见的恶性肿瘤，大约 40% 的患者因利妥昔单抗耐药而面临治疗挑战或复发，这主要是由于 CD20 表达减少或缺失。我们之前的研究发现 PDK4 通过对 CD20 表达的负调节而成为利妥昔单抗耐药性的关键驱动因素。对PDK4耐药机制的进一步研究和先进外泌体纳米颗粒复合物的开发可能会揭示新的耐药靶点，并为创新、有效的DLBCL治疗方式铺平道路。我们利用了具有高PDK4表达的DLBCL耐药细胞系（SU-DHL-2） /R）。我们用短发夹 RNA (shRNA) 慢病毒感染它进行 RNA 测序，旨在识别耐药细胞中显着下调的 mRNA。采用免疫荧光、免疫组织化学和蛋白质印迹等技术确定 PDK4 在耐药细胞中的定位和表达及其在组蛋白脱乙酰酶 8 (HDAC8) 磷酸化中的调节作用。此外，我们通过细胞、遗传和化学工程方法设计了先进的外泌体纳米颗粒复合物aCD20@ExoCTX/siPDK4。这些纳米颗粒通过动态光散射 (DLS) 和透射电子显微镜 (TEM) 进行表征，并通过流式细胞术评估它们的细胞摄取。我们使用 CCK-8 测定和流式细胞术评估了纳米颗粒对 DLBCL 耐药细胞和免疫细胞凋亡的影响。此外，还在耐药 DLBCL 小鼠模型中测试了它们抵抗耐药性和发挥抗肿瘤作用的能力。我们发现 PDK4 通过磷酸化 Ser-39 位点启动 HDAC8 激活，通过脱乙酰化抑制 CD20 蛋白表达。 aCD20@ExoCTX/siPDK4纳米粒子作为基因治疗和单克隆抗体的有效细胞内递送机制，同时诱导耐药DLBCL细胞凋亡并触发肿瘤细胞中的免疫原性细胞死亡。这种双重作用有效逆转了免疫抑制的肿瘤微环境，在皮下小鼠肿瘤耐药模型中显示出协同治疗效果。这项研究表明，PDK4 通过 HDAC8 磷酸化调节 CD20 表达，有助于 DLBCL 中的利妥昔单抗耐药。设计的外泌体纳米颗粒通过靶向 PDK4/HDAC8/CD20 途径有效克服了这种耐药性，代表了一种有前途的药物递送方法和治疗利妥昔单抗耐药性 DLBCL 患者。© 2024。作者。

对于缺乏 JAK2/CALR/MPL 突变的患者，诊断原发性血小板增多症 (ET) 具有挑战性。在对 320 名“三阴性血小板增多症”患者的回顾性评估中，我们评估了骨髓组织学（90.9% 的患者）和骨髓基因组（MGP，55.6%）的效用。支持性组织学（“骨髓增生性肿瘤确定/可能”，36.8%）与较高的血小板计数相关，并且在不同中心之间存在差异。 14.6% MGP 显示显着变异：3.4% JAK2/CALR/MPL 和 11.2% 其他骨髓基因。最终的临床诊断是通过组织学而非 MGP 强烈预测的。 23.7% 接受了细胞减灭术（17.6% 60 岁以下）。现实世界中的“三阴性”ET 诊断目前在很大程度上取决于组织学；我们提倡谨慎对待 MGP 阴性病例，并且需要具体的指导方针。© 2024 英国血液学会和 John Wiley

儿童、青少年和青年（CTYA，0-24 岁）癌症非常罕见且多样化，因此及时诊断具有挑战性。我们的目标是探索与随后的癌症诊断相关的症状和症状组合，并确定其时间表。使用 QResearch 数据库，我们进行了匹配的巢式病例对照研究。使用条件逻辑回归探讨了初级保健中遇到的预先指定的症状与任何癌症的后续诊断之间的关联。中位诊断间隔用于将症状分为“晚期”和“早期”时间范围，以识别相关的早期症状。从 3,424,771 名 CTYA 队列中识别出 3186 例病例和 50,576 名对照。我们发现了 12 个新的关联，其中偏瘫 [OR 90.9 (95%CI 24.7-335.1)，PPV = 1.6%]、睾丸肿胀 [OR 186.7 (95%CI 86.1-404.8)，PPV = 2.4%] 和器官肿大 [OR 221.6（95%CI 28.3-1735.9），PPV = 5.4%]具有显着的阳性预测值（PPV）。肢体疼痛是儿童严重疾病的已知标志，是癌症亚型中反复出现的早期症状。在儿童癌症和 TYA 癌症中观察到类似的临床表现。利用迄今为止最大的队列，我们​​提供了有关症状在 CTYA 癌症诊断中随时间变化的预测效用的新信息。我们的研究结果将有助于提高临床和公众对症状的认识，对高风险人群进行分层，并最终帮助早期诊断。© 2024。作者。

诊断囊性纤维化 (CF) 并不总是那么简单，特别是当汗液氯化物浓度 (SCC) 处于中等水平并且识别出 <2 个导致 CF 的 CFTR 变异时。指南中提出的生理 CFTR 测定、鼻电位差和肠道电流测量，在所有年龄段都不容易获得也不可行。直肠类器官形态分析（ROMA）先前被证明可以根据明显的表型差异区分患有和不患有CF的受试者的类器官：与非CF类器官相比，CF类器官具有不规则的形状并且缺乏可见的管腔。当前的研究旨在进一步探讨 ROMA 在 CF 诊断不确定时的作用。使用先前建立的 ROMA 协议对类器官形态进行分析。计算了两个指数：用于量化类器官圆度的圆形指数和用于衡量中央腔是否存在的强度比。来自 116 名受试者的直肠类器官与之前研究中的 189 名受试者一起进行了培养和分析。 ROMA几乎完全区分CF和非CF。 ROMA 指数与鳞状细胞癌、胰腺状态和遗传学相关，证明了收敛有效性。对于根据当前指南诊断结果不确定的病例，ROMA 提供了额外的诊断信息，其中 24 例中的 18 例 (75%) 具有诊断性 ROMA 分类。当 SCC 和遗传学不足以进行诊断分类时，ROMA 提供额外的信息来支持 CF 诊断。 ROMA 是标准化的并且可以集中化，允许未来在诊断不明确的情况下作为首选生理检测纳入诊断检查中。© 作者（或其雇主）2024。禁止商业重复使用。请参阅权利和权限。由英国医学杂志出版。

神经退行性疾病和脑肿瘤因其严重的性质和需要大量医疗护理的令人衰弱的后果而代表着重要的健康挑战。有趣的是，这些病症具有共同的生理特征，即谷氨酸和腺苷传递增加，这通常与细胞失调和损伤有关。鸟苷是一种内源性核苷，是安全的，在兴奋性毒性的临床前模型中发挥神经保护作用，并对肿瘤细胞具有细胞毒性作用。然而，鸟苷缺乏明确的作用机制阻碍了对其生理作用的全面了解。事实上，鸟苷特异性受体的缺乏阻碍了为治疗目的开发鸟苷衍生物的结构活性研究计划的发展。或者，考虑到鸟苷与腺苷能系统明显的相互作用，鸟苷可能通过涉及腺苷受体、转运蛋白和嘌呤能代谢的未公开机制调节腺苷传递，从而发挥其神经保护和抗肿瘤作用。在这里，将讨论鸟苷保护作用背后的几种潜在分子机制。首先，我们探索其与腺苷受体（A1R 和 A2AR）的潜在相互作用，包括 A1R-A2AR 异聚体。此外，我们还考虑了鸟苷对细胞外腺苷水平的影响以及基于鸟嘌呤的嘌呤转化酶的作用。总的来说，鸟苷作为神经保护剂和抗增殖剂的多种细胞功能表明了一种多模式和互补的作用机制。© 2024。作者获得 Springer Nature B.V. 的独家许可。

在这项研究中，开发了一种新的三重发夹寡聚传感器，用于测定乳腺癌生物标志物，使用硅量子点 (Si QD)（λex = 370 nm，λem = 482 nm）作为供体，金纳米颗粒 (GNP) 作为受体。 FRET（荧光共振能量转移）机制。在三链体发夹寡核苷酸传感器中，用 Si QD 标记的三链体形成寡核苷酸 (TFO) 和用 GNP 标记的单链 DNA 形成发夹形状，在发夹茎处具有三链体结构。在开启机制中，三重发夹茎在序列特异性 miRNA-155 存在的情况下打开，导致 Si QD 标记的 TFO 探针的释放和荧光信号的恢复。 Si QD-TFO 约 80% 的荧光强度在寡传感器的三重发夹结构中被猝灭，并且在 800 pM miRNA-155 存在的情况下，荧光信号恢复至其初始值的 57.7%。获得约 10 pM 的 LOD。设计的基于三重的生物传感器可以高选择性地区分乳腺癌生物标志物的浓度。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。