PARP 抑制剂 (PARPi) 对 BRCA1 缺失肿瘤有效；然而，它们的作用仅限于具有功能性 BRCA1 的肿瘤。我们假设通过药理学降低 BRCA1 蛋白水平可以增强 PARPi 在 BRCA1 野生型肿瘤中的有效性。为了鉴定 BRCA1 下调剂，我们使用 CRISPR 介导的编辑生成了报告细胞系，并用 HiBiT 标记内源性 BRCA1 蛋白。这些报告线能够通过发光灵敏地测量 BRCA1 蛋白水平。经过验证的报告细胞用于表观遗传修饰探针的初步筛选和 6,000 多种化合物的大规模筛选。我们鉴定了 7 种可以下调 BRCA1-HiBiT 表达并与奥拉帕尼协同作用的化合物。 N-乙酰基-N-乙酰氧基氯苯磺酰胺 (NANAC)、A-443654 和 CHIR-124 三种化合物经验证可降低 BRCA1 蛋白水平并使乳腺癌细胞对奥拉帕尼的毒性作用敏感。这些结果表明 BRCA1-HiBiT 报告细胞有望开发药物以提高 PARPi 的临床效用。© 2024 作者。

虽然实际年龄可以被精确定义，但高龄的临床表现在不同个体中以不同的方式和不同的发生率发生。观察到的高龄表型可能反映了几种生物衰老机制的叠加，随着世界应对人口老龄化，这些机制越来越受到关注。即使在免疫系统内，也有多种与年龄相关的生物机制在发挥作用，包括端粒功能障碍、表观遗传失调、免疫衰老程序和线粒体功能障碍。这些生物学机制与临床综合征相关，例如导致短端粒综合征（STS）的端粒功能障碍，并且最佳的患者管理可能需要识别基于生物学的衰老综合征。在肺移植的临床背景下，选择的免疫老化机制尤其明显。事实上，STS 越来越被认为是肺移植的适应症。与此同时，移植的压力可能会引发常见的衰老表型，因为同种异体肺移植面临着强大的免疫反应，相对于其他实体器官，需要更高水平的免疫抑制和相关毒性。肺移植加剧的与年龄相关的病症包括骨髓抑制、疱疹病毒感染、肝硬化、低丙种球蛋白血症、虚弱和癌症风险。本综述旨在剖析免疫衰老的分子机制，并描述其在肺移植背景下的临床表现。虽然这些机制更有可能在肺移植的背景下显现，但这种基于机制的免疫衰老临床综合征方法与老年医学具有广泛的相关性。© 2024 Kapse、Budev、Singer 和 Greenland。

表观遗传学在中枢神经系统肿瘤和神经胶质瘤的分层中发挥着至关重要的作用。研究神经胶质瘤中的分泌性卷曲相关蛋白 4 (SFRP4) 的重要性在于改善弥漫性神经胶质瘤甲基化谱。在这里，我们检测了WHO 2-4级弥漫性胶质瘤中SFRP4启动子的甲基化状态及其蛋白表达水平。通过免疫组织化学检测SFRP4表达并进行半定量评估。在肿瘤热点区域，使用ImageJ（美国国立卫生研究院）测定200个细胞中的蛋白表达强度。免疫阳性的评估基于 IRS 评分（免疫反应评分）。通过甲基化特异性 PCR (MSP) 在 51 个弥漫性神经胶质瘤样本和适当的对照中检查启动子甲基化。分离的 DNA 经过亚硫酸氢盐转化处理，然后用于 MSP。检索公共数据库（cBioPortal、COSMIC和LOVD）以证实结果。胶质母细胞瘤中86.7%的样本中SFRP4蛋白表达非常弱或不存在，13.3%的样本中表达中等，而没有观察到强表达。星形细胞瘤级别的增加导致SFRP4蛋白减少(p = 0.008)，表明其在Wnt信号传导中拮抗作用的丧失。 16.3%的病例发现SFRP4基因启动子甲基化。与 3 级星形细胞瘤 (p = 0.004) 和胶质母细胞瘤 (p < 0.001) 相比，2 级星形细胞瘤的甲基化病例明显更多，这可能表明 2 级星形细胞瘤存在甲基化的时间生态位。此外，在甲基化样本中 SFRP4 的表达水平较高SFRP4 启动子在非甲基化情况下较低或缺失（Pearson's R = -0.413；p = 0.003）。我们还研究了 SFRP4 变化与关键 Wnt 调节因子 GSK3β 和 DKK3 的关联，并建立了 SFRP4 和 GSK3β 甲基化之间的正相关性（Pearson's R = 0.323；p = 0.03）。此外，SFRP4 表达与未甲基化 DKK3 相关（卡方 = 7.254；p = 0.027），表明 Wnt 信号拮抗剂与负调节因子的去甲基化相关。该研究有助于认识弥漫性神经胶质瘤中表观遗传变化的重要性，表明恢复 SFRP4蛋白质具有作为治疗途径的潜力。胶质母细胞瘤中 SFRP4 的表达减少，不遵循启动子甲基化模式，表明另一种机制，可能是全局甲基化，可以在更高级别关闭 SFRP4 表达。版权所有 © 2024 Kafka、Pećina-Šlaus、Drmić、Bukovac、Njirić、Žarković 和 Jakovčević。

我们的目的是研究胆管癌 (CCA) 中 microRNA (miRNA) 的失调，包括其对转录组稳态和细胞行为的影响。 miRNA 作为转录输出的有效表观遗传调节剂，针对各种信号通路。本研究旨在探讨miR-125a-3在CCA中的表达水平、表观遗传机制和功能。研究数据显示，CCA组织样本和细胞系中miR125a-3p的表达水平降低，且与淋巴结转移、组织分化和TNM分期密切相关。数据表明，胆管癌患者的 miR-125a-3p 表达降低与预后较差之间存在密切相关。 miR-125a-3p 通过抑制 CCA 细胞的活力、迁移和侵袭来充当肿瘤抑制剂。 miR-125a-3p基因启动子区存在CpG岛，miR-125a-3p基因启动子区甲基化导致miR-125a-3p转录抑制。此外，miR125a-3p在下游机制中能够靶向调控CAC1 mRNA和蛋白的表达，CAC1的高表达能够促进胆管癌细胞的增殖、迁移和侵袭。这些数据表明 miR-125a-3p 启动子甲基化导致其表达沉默。从机制上讲，miR-125a-3p作为肿瘤抑制因子，通过靶向CAC1基因表达参与CCA的发生和发展。因此，miR-125a-3p可能作为CCA诊断、预后评估或分子治疗的新靶点。© 2024 作者。

骨肉瘤（OS）耐药性常常导致预后不良。最近的证据表明长链非编码RNA在调节肿瘤耐药性中发挥着至关重要的作用。本研究旨在探讨lncRNA LAMTOR5-AS1在OS中的参与。进行了 RNA-seq 和 qRT-PCR，并使用双荧光素酶报告基因测定和 RNA 免疫沉淀测定确定了 LAMTOR5-AS1、miR-34a-3p、SIRT1 和 HNF4A 之间的关系。使用 CCK-8、细胞增殖和集落形成测定来测量功能获得和丧失的测定。研究发现失调的 LAMTOR5-AS1 作为竞争性内源 RNA (ceRNA) 并竞争性保护 HNF4A mRNA 3'来自 miR-34a-3p 的 UTR。此外，体外功能研究表明，HNF4A可以与SIRT1物理相互作用，协同抑制骨肉瘤耐药性。研究发现LAMTOR5-AS1通过miR-34a-3p/HNF4A或miR-34a-3p/SIRT1/HNF4A轴调节骨肉瘤的耐药性。这些发现为lncRNA介导的癌症耐药性提供了新的见解，并可能作为癌症治疗的潜在生物标志物。版权所有© Bentham Science Publishers；如有任何疑问，请发送电子邮件至 epub@benthamscience.net。

子宫平滑肌肉瘤（uLMS）是子宫肉瘤最常见的亚型。他们的预后较差，复发率和转移率高。 uLMS 患者的五年生存率为 25% 至 76%，初次诊断时患有转移性疾病的患者的生存率接近 10-15%。越来越多的证据表明，uLMS 发病机制涉及多种生物学途径。值得注意的是，阻断这些通路异常功能的药物可以显着提高 uLMS 患者的生存率。然而，由于化疗耐药，仍然需要能够有效靶向这些途径的新药物。在这篇综述文章中，我们从异常生物途径的角度概述了uLMS的生物学功能和调节机制的最新进展，包括DNA修复、免疫检查点阻断、蛋白激酶和细胞内信号传导途径以及hedgehog途径。我们回顾了表观遗传学和表观转录组在 uLMS 发病机制中的新作用。此外，我们还讨论了血清标志物、人工智能 (AI) 与机器学习相结合、剪切波弹性成像、当前的管理和医疗选择，以及针对 uLMS 患者正在进行的临床试验。对 uLMS 的病理学和潜在分子机制的全面、综合和更深入的了解将有助于开发治疗这种侵袭性肿瘤患者的新策略。

旨在评估多个非高斯扩散模型的全肿瘤直方图分析在区分宫颈癌 (CC) 侵袭状态的病理类型、分化程度、分期和 p16 表达方面的诊断潜力。患者被纳入这项前瞻性单中心研究该研究于 2022 年 3 月至 2023 年 7 月期间进行。获得了包括 15 个 b 值 (0 ~ 4000 s/mm2) 的扩散加权图像 (DWI)。计算了连续时间随机游走（CTRW）、扩散峰度成像（DKI）、分数阶微积分（FROC）和体素内不相干运动（IVIM）四种非高斯扩散模型的扩散参数及其直方图特征进行了分析。为了选择最显着的特征并建立预测模型，进行了单变量分析和多变量逻辑回归。最后，我们通过接受者操作特征 (ROC) 分析评估了我们模型的诊断性能。89 名患有 CC 的女性（平均年龄，55±11 岁）参加了我们的研究。结合了 CTRW、DKI、FROC 和 IVIM 扩散模型的组合模型在区分宫颈癌方面提供了显着高于任何单个模型的 AUC（分别为 0.836 vs. 0.664、0.642、0.651、0.649；p<0.05）。宫颈腺癌的鳞状细胞癌。在区分肿瘤分化程度方面，除了组合模型比DKI模型表现出更好的预测性能（AUC分别为0.839 vs. 0.697；p< 0.05）外，其他单个模型和组合模型之间的AUC没有发现显着差异。为了预测国际妇产科联合会（FIGO）分期，仅建立了DKI和FROC模型，不同模型之间的预测性能没有显着差异。在预测p16表达方面，DKI模型的预测能力显着低于FROC和组合模型（AUC分别为0.693 vs. 0.850、0.859；p< 0.05）。全肿瘤的多个非高斯扩散模型直方图分析显示出评估 CC 攻击性状态的巨大前景。© 2024。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 旗下公司）的独家许可。

在早期临床开发阶段，选择合适的起始剂量和合适的方法来预测新型肿瘤药物的有效剂量提出了重大挑战。传统方法是利用毒理学研究的体表面积变换来预测首次人体（FIH）起始剂量，或简单选择最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）作为有效剂量或推荐2期剂量（RP2D），对于新型肿瘤药物来说通常是不充分且有风险的。由于旨在改善肿瘤药物开发中剂量优化的监管努力，临床剂量选择现在正在从这些传统方法转向基于综合效益/风险评估的方法。定量药理学分析（QPA）在这一新范式中发挥着至关重要的作用。这篇小型综述总结了 QPA 在选择肿瘤 FIH 研究的起始剂量以及扩展或 2 期试验的潜在有效剂量方面的用途。 QPA 通过整合研究和开发阶段的信息，可以采取更合理、更科学的剂量选择方法。总之，QPA 在肿瘤药物开发中的应用有可能显着提高临床试验的成功率，并最终支持临床决策- 制作，特别是剂量选择。

耐药性是肿瘤化疗失败的关键因素。它增强癌细胞的干细胞样特性、肿瘤转移和复发。木犀草素是一种天然黄酮类化合物，具有很强的抗肿瘤作用。然而，木犀草素预防紫杉醇 (PTX) 耐药癌细胞的机制仍有待阐明。采用细胞计数试剂盒8法检测木犀草素对EC1/PTX和EC1细胞增殖的抑制作用。使用集落形成和流式细胞术测定来评估集落形成能力、细胞周期和细胞凋亡。采用伤口愈合和Transwell侵袭实验研究木犀草素对EC1/PTX细胞迁移和侵袭的影响。 Western blotting用于检测球体形成后EMT相关蛋白和干细胞标记物的蛋白水平。通过高通量测序筛选亲本细胞和耐药细胞，检测RNA和差异基因的差异表达。采用ELISA和Western blotting对筛选的PI3K/Akt信号通路进行验证，并通过分子对接探索其关键蛋白。采用苏木精-伊红染色和TUNEL染色观察裸鼠移植瘤的形态和凋亡情况。本研究发现，木犀草素在体外抑制 PTX 耐药食管鳞状细胞癌 (ESCC) 细胞的肿瘤抵抗（抑制增殖、诱导细胞周期停滞和细胞凋亡、阻碍迁移侵袭、EMT 和干细胞球形化）。此外，木犀草素与PTX联合使用可增强药物敏感性并促进耐药ESCC细胞的凋亡。从机制上讲，木犀草素可能通过与粘着斑激酶 (FAK)、Src 和 AKT 的活性位点结合来抑制 PI3K/AKT 信号通路。值得注意的是，木犀草素降低了 PTX 耐药性 ESCC 细胞的致瘤潜力，但在体内并未表现出明显的毒性。木犀草素通过下调 PTX 耐药性 ESCC 中的 FAK/PI3K/AKT 通路来增强药物化疗敏感性，可能成为治疗 PTX 耐药性 ESCC 癌症的有前途的药物。

经过多年的经典通路研究，hedgehog（HH）通路的组成、信息传递机制、与其他通路的串扰以及生理病理作用等已逐渐阐明。 HH 在肿瘤的形成和发展中也起着至关重要的作用。根据肿瘤表型解读的更新，整理了最新的相关研究，探讨HH通路通过基因突变和信号调控来调节不同肿瘤表型的具体机制。还对参与调节HH通路的药物和天然成分进行了综述； 5种已批准药物和在研药物通过阻断HH通路发挥功效，至少22种天然成分具有通过HH通路治疗肿瘤的潜力。然而，现有研究仍存在不足。本综述有事实依据证实了HH通路在未来癌症治疗中的巨大潜力。